一、中国进行原研药研发的必要性

原研药的研发往往涉及多个学科,包括化学、生物化学、晶体学、药理学、药代动力学、药物设计等,其特点是研发风险高、耗时长及投资巨大。但是,基于原研药的创新性特点以及相对于仿制药具有更好和更安全的药效,有实力的大型药企一直致力于原研药的持续研发,为有效治疗人类的各类疾病作出了重大贡献。

1. 原研药通过专利保护可以最大限度地获得国际国内的市场竞争力

专利保护是指专利药品的专利权人在专利保护期限内有权禁止他人制造、使用、许诺销售、销售或者进口其专利药品。专利保护保障了专利药品在一定时间内的市场垄断权,从而保障了原研药的市场竞争力。目前,专利保护策略是美国新药开发市场独占保护的一个非常重要的策略,其包括专利丛林策略,专利常青策略,专利延长策略等。

专利丛林是指:相互交织在一起的知识产权组成密集的网络,一个公司需要艰难穿过这个网络才能把新技术商业化。制药行业的专利一般分为基本专利和外围专利。制药公司可以通过专利丛林战略,围绕该专利药从多个角度着手,申请一系列的专利,编织一个多角度、多层次、宽范围的专利网,从而最大限度地保护药物权利,以期获取更多的利润。原研药公司通过专利丛林策略,提高专利壁垒,延长新药的市场独占期。

专利常青是指:专利权人通过在已有专利基础上策略性地提交专利申请,利用专利法及相关法规延长专利垄断权的行为。专利常青中“常青”二字体现了原研药企的市场竞争策略,其并非指某个专利申请行为,而是指基于同一药品的一系列组合专利申请。原研药企针对已知药物开发新用途、新剂型等,来延长新药的市场独占期。

专利延长是指:对原研药因临床试验、FDA审评或由于PTO审查延误等所损耗的专利期予以一定补偿的制度。该制度通过适度延长原研药的专利独占期,让原研药公司能够在新药上市后获得丰厚的收益,进而充分调动制药公司开发新药的动力。

专利诉讼策略是指:若仿制药侵犯了原研药在橙皮书中登记的专利,原研药公司可对仿制药公司提起侵权诉讼,FDA对该仿制药的批准自动推迟30个月(除非在批准前已结案并仿制药胜诉)。对于原研药来说,通过这项策略,变相的为原研药公司额外提供了至少18个月的市场独占。如果30个月遏制期结束后,专利诉讼仍未最终判决,虽然此时FDA会正式批准首仿药上市;但出于对最终专利诉讼判决结果的不确定性,出于对败诉后可能面临的巨大赔偿,部分首仿药公司仍然会采用保守策略,暂不上市销售,直至最终判决;这样,即使原研药最终败诉,通过专利诉讼策略,仍能延长原研药的市场独占(参见文献1)。

通过多方位的专利保护策略,新药可以在上市后采取多种手段来获得最充分的保护,延长独占期,占据市场份额。这也极大激发了大型药企为提升企业核心竞争力进行新药开发的热情。

2. 原研药的不可替代性

原研药都是基于大量试验室研究、临床前研究和临床研究做出的,并经过审查部门严格审核后才能上市推出的,并且在上市后仍然要长期关注不良事件,且不允许随意改变经审核后的制剂工艺和剂型。因此,原研药都有明确记载的不良反应、特定剂型及剂量方案。而仿制药基本上是基于原研药的资料,保证活性成分和生物等效性即可。在这种情况下,仿制药不可避免的会与原研药存在各种差异,从配方、制剂到最终疗效,更有甚者可能会导致新的不良事件出现。而要求仿制药全部按照原研药重新进行一遍临床研究显然也是不现实的,也违背了鼓励仿制药的初衷。因此,实际上很多国家的医疗机构会在遇到疑���病症和危险病症时,优先推荐使用原研药以确保用药安全,而在非紧急情况下才会推荐使用仿制药以节约成本(参见文献2)。因此,尽管市场上可能存在针对同一种原研药的多种仿制药,原研药的存在仍然是不可替代的。

3. 中国医药市场大,但是原研药太少

据悉,中国医药市场规模排在全世界第二位,但是创新药的数目只占全球6%。全球生物制药公司总数已达4362家,其中76%集中在欧美,欧美公司的销售额占全球生物制药公司销售额的93%,而亚太地区的销售额仅占全球3%左右。

另一方面,国内制药公司基本上是以仿制药为主,其上市药物中的原研药占比非常低。为了实现“走出去”拓展海外市场的目标,国内制药公司需要付出长期艰辛的努力,这其中一条重要的途径是自主研发创新型药物,增加原研药的品种和占比,并将原研药在海外获得专利保护。

4. 政策导向

最近几年来,国内药品监管政策发生很多变化,为创新药发展带来了空前的机遇:《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》到三类新药列入优先审评审批,国际多中心临床同步申报,再到国家医保目录更新,动态调整机制提出,以及今年四月宣布对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿等等。这些鼓励创新药发展新政策的不断落地实施正在且必将有利地推动国内创新药行业的快速发展。

二、原研药研发流程和药企研发投入

新药开发流程

当前,国际上药物研究的竞争,主要集中体现在药物靶点的研究上。一般而言,药物作用的新靶点一旦被发现,往往会成为一系列新药发现的突破口。因此,下文以靶向药物为例对新药开发流程和成本进行说明。

新药开发成本分析估算(美元)

1. 靶点确认(0.3亿)

2. 筛选化合物(0.2亿)

3. 化合物筛选到候选药物(0.3亿)

4. 临床前期,活性确认,毒理研究(0.1亿)

5. 临床Ⅰ期(0.05亿)

6. 临床Ⅱ期(0.5亿)

7. 临床Ⅲ期(3亿)

8. 注册与上市(0.1亿)

9. 上市后监测,临床Ⅳ期(不定)

总的来看,一个新药可能只需要五六亿美元,但开发都有失败率,最后都会计入总成本中,所以一个重大的新药研发费用会很轻松地突破10亿美元,甚至达到20亿美元以上。

尽管新药研发成本极为昂贵,但全球知名药企仍然孜孜不倦地投入巨资进行研发,为的是一种成功的新药会带来巨大的收益。根据专利保护原则,从申请专利保护开始到专利到期,一共20年的时间不批准其他企业仿制,假设一个药的研发周期约10年,那么这个药可以独家销售10年,如果每年平均卖到50亿美元,专利到期以前就可以卖到500亿,是研发投入的50倍(参考文献3)。

在最近10年,国内医药工业已经开始逐步注重创新药的研发与投入。尽管如此,中国企业对研发的投入还是落后于欧美等发达国家。根据上市公司年报中的研发投入,统计了2017年国内9家研发企业的营业收入及研发投入(亿元)。从统计数据来看,中国医药行业研发投入占销售收入的约10%,低于发达国家17-20%左右的水平。

(来源:2017年上市公司年报)

三、原研药数量及热门领域分布

根据我国2007年版《药品注册管理办法》规定,Ⅰ类新药分为化学药品(以下简称化药)、中药及天然药物(简称中药)、生物制品3个类别。化学药品Ⅰ类新药指未在国内外上市销售的药品,其中化药1.1类为通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂,化药1.2类为天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂;中药及天然药物Ⅰ类新药为未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂;生物制品Ⅰ类新药为未在国内外上市销售的生物制品。在2016年3月国家食品药品监督管理总局发布了《化学药品注册分类改革工作方案》,对化学药品注册分类进行调整,但从内容上看,调整后的Ⅰ类新药指的就是2007年版《药品注册管理办法中》的1.1类和1.2类化药。

鉴于Ⅰ类新药是衡量制药企业创新能力方面比较直观的指标,下文将根据Ⅰ类新药的数量及其治疗领域对我国新药研发的现状进行分析(本文中的Ⅰ类新药涵盖了化学药品Ⅰ类、中药Ⅰ类和生物制品Ⅰ类)。

据统计,2005-2016年我国Ⅰ类新药申报数量为855个,批准上市32个(化药21个,生物制品11个),上市批准率为3.7%。批准产品主要涉及抗肿瘤和抗感染领域(参见文献4)。

从各年度Ⅰ类新药申报品种数量情况来看,自2009年低谷以来化药和生物制品申报品种数量呈上升趋势。

2005-2016年我国I类新药注册申报品种数量情况

从治疗领域来看,肿瘤治疗最受关注,其申报占比远高于其他领域(详情见下图)。除此之外,感染性疾病、消化系统疾病、内分泌和代谢疾病也有较高热度。目前,医院用药金额排在前几位的领域分别为感染性疾病、消化系统及代谢、抗肿瘤、血液系统、神经及心血管。由于现有的抗肿瘤药物临床使用疗效有限、不良反应较多且价格较高,市场普遍对抗肿瘤药物的新品种充满了期待,因此在新药研发中,肿瘤药物的热度远大于其他领域。

从药物类别来看,治疗肿瘤、内分泌代谢疾病和神经系统疾病方面,小分子药物为研发主角;治疗感染性疾病方面,生物药数量大于化药数量。目前,全球肿瘤研发的焦点仍然集中在靶向治疗上,肿瘤免疫疗法将成为趋势。近年来生物技术的发展使得生物制药研发高速发展,而小分子药物热度略有下降(参见文献5)。

就研发进度来说,我国大部分新药还处于临床阶段,已上市药物较少,仅占所有药物的3.7%。虽然与欧美差距仍然很大,但部分国内药企已经取得不错的成绩,以埃克替尼、阿帕替尼为代表的部分创新产品已经获批上市销售。下表列举了国内已上市的拥有较高原创度的创新药品种(参见文献6)。

四、提高中国原研药水平的探讨

1. 增加原研药的研发投入,及时申请专利保护和有效布局

根据前述的统计数据,中国医药行业研发投入占销售收入的约10%,低于发达国家17-20%左右的水平。随着国家对医药产业创新发展扶持力度的不断加大,我国医药企业应逐步增加在研发方面的投入。

我国专利法规定的专利保护期为20年,而一个创新药从申请专利到上市,往往需要多年、甚至10多年时间,药品上市后专利的保护期受到限制,为鼓励原研药的创新研发和加强对其进行专利保护,2018年4月12日我国宣布对于在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿,专利的独占性可以很大限度地保护原研药的市场份额。鉴于创新药的巨大研发成本和创新药上市后压缩的市场独占期,我国医药企业应在专利布局上进行全面考量,从而延长其市场独占。为了尽可能延长其市场独占以及避免被过早的仿制,原研药公司可从如下方面进行布局。

对化学药来讲,原研药公司在首次人体试验前申请基础化合物专利来保护化合物的通式结构,此专利可以最大限度的保护具有药用价值一大类衍生物,这些化合物数量庞大且拥有共同的基本结构,当然此共同的基本结构相对于现有技术应该是具有新颖性和创造性的。由于基础化合物专利保护的结构数量庞大,可以避免目标化合物过早暴露,并防止对手(针对一些想要做me too产品的公司比较有效)跟进。一般来讲,除了基础化合物专利,申请人后续可能还会提出一个或多个具体化合物专利(例如具体的盐、晶型、异构体、前药、活性代谢产物)申请。

除了通过申请核心专利限制仿制药开发者,原研药公司还会进行外围专利申请,例如组合物专利、合成方法专利以及新的用途专利等,一方面,通过外围专利申请给仿制药厂家设置技术屏障,另一方面,防止对手开发出新技术并进行相应的专利保护而受到反制,所以,核心专利在布局中起到攻击的作用,外围专利的主要作用则是防守(参见文献7)。

2. 充分利用国内科研单位开展基础研究

西方发达国家新药创新的主体之一为大学和非盈利科研机构:从事(致)疾病机理的研究----发现新的药物靶点和创造新的临床治疗手段;新型药物分子(平台技术)的建立(比如人源化和全人源化治疗性抗体)。研究经费主要来自国家和专业基金机构的科研资助。研究成果的成功出路是技术授权或转让给大医药公司;或研究人员得到风险投资或政府资助,到大学科技园成立公司自主创业。

据了解,目前我国的药物研发主要集中在科研院所和高校,譬如北大药学院、中国药科大学、沈阳药科大学、中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室等。我国应该充分利用国内科研单位开展基础研究,加强科研单位与大型药企之间的合作。

3. 计算机辅助药物设计助力药物研发

计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)是以计算机化学为基础,通过计算机的模拟、计算和预测药物与受体生物大分子之间的关系,设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计在药物靶点的发现与确证、先导化合物的发现与优化、药物的药动学行为及毒理学性质预测中发挥了重要的作用,其可以提高药物研发的成功率、缩短研发周期,从而降低新药研发成本。

计算机辅助药物设计的方法始于20世纪80年代早期。当今,随着人类基因组计划的完成、蛋白质组学的迅猛发展,以及大量与人类疾病相关基因的发现,药物作用的靶标分子急剧增加;同时,在计算机技术推动下,计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。目前,CADD技术已经是国外各类制药公司进行新药研发的核心技术之一。我国经过多年的发展也逐渐形成了中国科学院上海药物研究所、北京大学物理化学研究所等从事药物设计与研究的核心单位。相信随着化学计算理论方法的不断完善以及CADD计算软件的不断改进,CADD在新药研发中必将得到更广泛的引用,帮助国内的新药研发水平迈上一个大台阶。