专利,作为一件武器,在不同的权利人手中可以发挥不同的功能:既可以做盾保护自己的产品,也可以做矛打击他人的侵权行为。但前提是,这件武器必须足够稳定,具有足够高的抗打击性,才能发挥强大的威力,否则不过是形同虚设的绣花枕头,与对手过不了两三招,必定败下阵来。本文就从新鲜出炉的2017年十大无效案例之一说起,探讨下如何才能提高药物晶型专利这一特殊武器的抗打击性。

宣创生物 vs 恒瑞医药–甲磺酸阿帕替尼片案

上海宣创生物科技有限公司(下称宣创生物)是第201510398190.1号“烟酰胺类衍生物的甲磺酸盐A晶型及其制备方法和应用”发明专利(下称涉案专利)的专利权人。2016年12月,以上述专利为基础,宣创生物对江苏恒瑞医药股份有限公司(下称恒瑞医药)提起专利侵权诉讼。2017年3月,恒瑞医药及时反击,对该专利提起无效宣告请求。5个月后,国家知识产权局专利复审委员会(下称专利复审委)宣告该专利全部无效。这就相当于,本想用来打击对手的武器,刚亮相就被斩断了,有种“出师未捷身先死”的悲凉。那么,这件专利武器的弱点到底在哪里呢?且听笔者慢慢道来。

该涉案专利一共包括10项权利要求,其中权利要求1-3要求保护的是N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐A晶型,并通过两种方式对其进行限定:(1)化学组成上限定了含水量为2.5-4.5%(或一水合甲磺酸盐);(2)微观结构上限定了X-射线粉末衍射(XPRD)的衍射峰以及具体的XPRD图谱。权利要求4-9和10要求保护的分别是该甲磺酸盐A晶型的制备方法和用途。

专利复审委认为,证据6(CN101676267)公开了相同化合物的盐,因此区别特征仅在于涉案专利限定了具体的A晶型。基于此,专利复审委从两个角度评论了涉案专利的创造性,一是本领域是否存在寻找具有较高晶型稳定性的晶体的启示,二是涉案专利公开的晶型稳定性方面的有点是否是预料不到的技术效果。对于前者,专利复审委认为,出于保证药品质量的最基本要求考虑,研究制备有机药物的多晶型,从中寻找符合药物生产和使用需要的优势药物晶型是本领域普遍存在的动机。而且涉案专利的实施例17还公开了,根据证据6制备的固体在RH90%或60℃下放置6个月后可以转变为A晶型,证明获得A晶型是容易的。对于技术效果,涉案专利也正是将证据6作为最接近的对比文件,在实施例中比较了两者的溶解度、化学性质稳定性以及晶型稳定性,结果表明溶解度和化学性质稳定性相差不大,但晶型稳定性更好。但复审委认为,鉴于寻找优势药物晶型是本领域普遍存在的动机,因此本专利的A晶型具有较好的晶型稳定度并未超出本领域技术人员的预期。因此,涉案专利权利要求1-3和10相对于证据6不具备创造性。此外,由于不能享受在先优先权,权利要求4-9相对于证据1(CN104072413A,是涉案专利的优先权公开文本)也不具备新颖性和创造性。最终,涉案专利被宣告全部无效。

笔者发现,专利复审委对于创造性的判断标准基本上与法院的判断标准一致。在伏格列波糖晶型专利无效一案中,北京高级人民法院在(2010)高行终字第510号判决书中也认为:(1)在对比文件已经公开了相同化合物是白色粉末的情况下,将产物进行结晶操作是本领域普遍存在的动机,因而获得涉案专利限定的具体晶型是显而易见的;(2)结晶形态较粉末具有更高的稳定性和纯度是本领域技术人员已知的,因此该技术效果也是可以预期的,因此维持了北京市第一中级人民法院的判决。

可见,上述案例中晶型专利的弱点基本都在于对技术效果的描述不充分,从而导致创造性高度不够。在甲磺酸阿帕替尼片无效案中,涉案专利描述了17个实施例,并且还与最接近的对比文件的产品进行了性能的比较实验,看起来似乎数据已经足够充分。然而,事实再次证明,数据的数量不是最重要,数据的“质量”才是关键。

提高药物晶型专利的抗打击性的tips

一般情况下,晶型专利与现有技术的区别仅在于限定了某一种具体的晶型,因此权利要求中的技术特征大多是用于表征这种具体晶型的某种参数,例如XRPD、热分析、红外光谱、拉曼光谱等参数,或空间群、晶胞尺寸、晶胞中分子数等晶胞参数。但在已知化合物结构甚至是化合物的其他晶型的前提下,由于存在获得优选药物晶型的普遍动机,要获得某一种具体晶型基本上是显而易见的(这也是以上案例中专利复审委的观点)。因此,想要提高药物晶型专利的抗打击性,比较可行的方法还得从技术效果入手。

《审查指南》规定,如果发明取得了预料不到的技术效果,那么该发明具有创造性。因此,重点不是在于发明取得比现有技术更好的效果,而是在于这种好的效果是本领域技术人员事先预料不到的。就药物晶型专利而言,一般情况下,已知同一个药物的晶体比无定形更加稳定,在工艺操作(例如药物提纯)上也更有优势。因此,笔者认为,为提高药物晶型专利的抗打击性,最好能突出新晶型在其他性能方面,例如在溶出速率、溶解度、粒径、生物利用度等方面相较于现有技术中的其他晶型的优势,或者能说明稳定度的增加已经超出了本领域技术人员可以预期的范围。另一方面,也可以通过描述现有技术中其他晶型存在的缺陷,例如由于物理形式或化学性质不利于后续的制剂工艺等来突出新晶型的创造性。当然,如果新晶型不是通过常规的结晶方法获得,而是需要付出创造性劳动,也可以考虑通过制备方���来限定要保护的新晶型产品,然后用制备方法的创造性来支持产品的创造性。

最重要的是,这些技术效果不仅要在说明书中有定性的描述和解释,还应当在实施例中有具体的实验数据作为支持。此外,还需要注意的是,上述对于技术效果的描述和实验数据都应当记载在原始的申请文件里,寄希望于通过后补实验数据来说明创造性难度是非常大的。虽然最新的《审查指南》明确指出,对于申请日之后补交的实验数据,审查员应当予以审查,但同时也规定了一个非常重要的前提,即补交实验数据所证明的技术效果应当是所述技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。根据笔者的实践经验,审查员一般不会轻易接受这种补交的实验数据,理由就是欲证明的技术效果没有记载在原始说明书里。

以上就是笔者从创造性的角度出发对于提高药物晶型专利的抗打击性的一点不成熟的小建议。当然,从其他角度,例如新颖性、说明书公开充分等角度来提高药物晶型专利的抗打击性也是同样有必要并且非常重要的。

总之,作为继化合物研发之后的第二道工序,选择有效且稳定的晶型对于药物研发至关重要。也正因如此,原研药厂往往会先发制人,尽可能地发现候选化合物所有可能存在的晶型,并展开相应的专利保护,一方面延长药物产品的专利保护期(尤其是在化合物专利到期之后),另一方面也为仿制药厂设置更多的障碍,从而延迟甚至阻止仿制药的出现。而对于仿制药厂而言,寻找新的优势药物晶型也是规避原研药厂专利封锁的一个策略。因此,对于药物晶型的专利保护,药物研发者应该给予足够的重视,在申请之初就尽量增加它的抗打击性,这样才能在关键的时候毫不担心地祭出大杀器。

一点题话外

在甲磺酸阿帕替尼片无效案中,还有一个值得特别关注的点是优先权文件的公开时间。因为在不享受优先权的前提下,正是由于涉案专利优先权文件的公开日在涉案专利的申请日之前,导致优先权文件成为了现有技术,最终才使得涉案专利的制备方法权利要求4-9因为缺乏新颖性和创造性而被判定无效。笔者查了一下,涉案专利的优先权文件从申请到公开3个月不到,很明显是申请了提前公开。如果没有申请提前公开,按照正常公开需要18个月的时间流程,即使涉案专利不能享受优先权,也绝不会出现被自己的优先权文件攻击新颖性和创造性的情况。

所以,“提前公开”有风险,提出需谨慎。专利申请人不要只想着提前公开可以节约申请时间,而是要根据本专利的申请策略甚至考虑专利布局中其他专利的申请时间,决定是否申请提前公开,否则一不小心像这个案例中出现“大水冲了龙王庙”的情况那就真的是无力回天了。