2021年1月12日,国家药品监督管理局(“国家药监”)发布首部针对药品上市后变更相关事宜的《药品上市后变更管理办法(试行)》(“《管理办法》”)。《管理办法》于当日生效,引起了业内的高度关注。

药品上市后,随着新技术的不断研发、企业经营管理状态的改变及市场需求的不断变化,药品注册及生产相关事项发生变更是客观必然事件。在此背景下,《管理办法》的出台对促进药品行业的发展具有重要意义。企业应对药品上市后的变更进行管理,确保即使药品相关事项发生变更,药品的安全性、有效性和质量可控性不会受到不良影响。

《管理办法》根据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》制定,与上述法规紧密衔接,对药品上市后变更的类别、情形、程序、要求、监督管理及变更类别的确认和调整等内容做出了具体的规定,为药品上市后变更管理和变更活动的开展与进行提供了更为具体的依据。

《管理办法》将药品上市后变更分为药品上市后注册管理事项变更及生产监管事项变更两类。本文也将从这两个维度出发,就《管理办法》中所提及的若干重点问题进行梳理和解读,供企业在进行药品相关事项变更过程中参考。

要点一:药品上市后变更管理的责任主体及其需要承担的义务

根据《药品管理法》第6条的规定,药品上市许可持有人(“持有人”)依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。在此基础上,《管理办法》第4条进一步明确,持有人是药品上市后变更管理的责任主体。

为了履行药品上市后变更的管理责任,持有人应当主动开展药品上市后研究,加强对于已上市药品的持续管理,按照药品监管法律法规和药品生产质量管理规范等有关要求建立药品上市后变更控制体系;根据国家药品监督管理局有关技术指导原则和国际人用药注册协调组织(ICH)有关技术指导原则制定实施持有人内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求;结合产品特点,经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别,并根据相应管理类别申报并经批准、备案后实施变更或报告变更。

要点二:药品注册管理事项变更分为审批类变更、备案类变更和报告类变更

注册管理事项的变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更。根据《药品注册管理办法》第39条,药品注册证书载明药品批准文号、持有人、生产企业等信息,其附件包括经核准的药品生产工艺、质量标准、说明书和标签等。《管理办法》第5条将注册管理事项分为审批类变更、备案类变更和报告类变更,这与《药品注册管理办法》第77条的所规定的分类一致。

根据《管理办法》第24条、第25条的规定,审批类变更应当由持有人向国家药品监督管理局药品审评中心(“药审中心”)提出补充申请,按照有关规定和变更技术指导原则提交研究资料,经批准后实施。根据《药品注册管理办法》第96条的规定,审批类变更的补充申请审评时限为60日,补充申请合并申报事项的,审评时限为80日,其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为200日。

持有人取得审批类变更批准后,应尽快按照变更后的条件组织生产,但无需立刻实施变更。除涉及药品安全性变更的事项的过渡期以药品补充申请通知书载明的实施日期为准之外,允许企业在提出变更的补充申请时承诺变更获得批准后的实施时间,实施时间原则上最长不得晚于自变更获批之日起6个月。设置审批类事项变更执行的过渡期为持有人依据审批批准时间做出相应商业及合规安排提供了便利,是《管理办法》相较《药品注册管理办法》以及《药品上市后变更管理办法(试行)(征求意见稿)》(“《征求意见稿》”)的一大进步。

根据《管理办法》第26条、第31条的规定,备案类变更应当由持有人向药审中心或省级药品监管部门(“省级药监”)备案,提交备案资料后即完成备案。备案部门应当自备案完成之日起5日内公示有关信息。根据备案变更事项的风险特点和安全信用情况,省级药监自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查,必要时可实施检查与检验。如果药品监管部门发现持有人已实施的备案变更的研究和验证结果不足以证明该变更科学、合理、风险可控,应当要求持有人改正并按照改正后的管理类别重新提出申请,同时对已生产上市的药品开展风险评估,采取相应风险控制措施。

如果药品同时发生审批类和备案类关联的变更,或备案类变更是以审批类变更获得批准为前提时,根据国家药监发布的《药品上市后变更管理办法(试行)政策解读》(“《政策解读》”)第27条,持有人可以将审批类变更和备案类变更合并申报药审中心进行技术审评,备案类变更需按照药品补充申请收费标准缴费。药审中心应按照审批类变更的审评审批、检查检验程序执行,按照技术指导原则要求进行技术审评。持有人也可单独就审批类变更向药审中心提出补充申请,获得批准后,再就备案类变更向省级药监或药审中心提出备案。

根据《管理办法》第27条、第29条,报告类变更应当由持有人按照变更管理的有关要求进行管理,并在年度报告中载明。同时,持有人应当在年度报告中对本年度所有药品变更情况进行总结分析。目前,国家药监有关部门正在研究制定年度报告程序相关文件要求。

我们结合《管理办法》《药品注册管理办法》中的相关规定对于药品上市后注册管理事项变更的情形进行了分类梳理如下:

除上表中的内容外,《管理办法》并未明确如下变更事项的审批权限,而是规定由持有人依照有关法律法规、技术指导原则和管理规范进行充分研究、评估和必要的验证之后,确定变更管理类别,并按规定经批准、备案后实施或报告[1]

  • 药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的
  • 生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的;以及
  • 已经通过审评审批的原料药发生变更的。

要点三:持有人变更管理

目前,《管理办法》规定了如下三种持有人变更的情形:(1)境内生产药品持有人的变更;(2)境外持有人之间变更;(3)在境内上市的境外生产药品转移至境内生产。对于境内生产药品持有人向境外持有人转让药品等情形,《管理办法》未作出明确规定。

  • 情形一:境内生产药品持有人的变更

《药品注册管理办法》第78条规定,持有人可以以补充申请的方式申报转让药品上市许可,并经批准后实施,但并未明确指出药品上市许可转让的具体程序和要求。《管理办法》在此基础上,对药品上市许可转让的程序和要求作出了更进一步的规定。《管理办法》第8条规定,申请变更境内生产药品的持有人,受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后,向药审中心提出补充申请

首先需要注意的是,与《药品注册管理办法》的规定不同,《管理办法》规定境内生产药品持有人变更的申请人为受让方而不是持有人。

其次,《管理办法》明确,受让方应当在申请变更前先取得相应生产范围的药品生产许可证。如受让方不是药品生产企业,则受让方应按照《药品生产监督管理办法》中的相关规定,委托符合条件的药品生产企业生产药品,并向省级药监申请办理分类码是B的药品生产许可证。在受让方申请办理药品生产许可证时,需对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估,并向监管部门提交委托协议、质量协议。目前,国家药监已发布《药品委托生产质量协议指南》以及《药品委托生产质量协议模板》。根据我们在实务中的经验,考虑到委托生产药品质量保证的重要性,省级药监会重点监管质量协议。省级药监可能会强制要求委托生产双方使用官方模板,如需调整,调整幅度需要与省级药监沟通确认。关于委托协议,省级药监主要关注委托生产的药品(品种、名称)、委托生产的期限以及双方达成委托生产的合意是否清晰明确,而其他的商业安排可能不是关注的重点(例如价款支付等)。

再次,除履行药品上市后变更的管理责任之外,受让方作为药品安全性、有效性和质量可控性的责任人,应继续承担药品全生命周期管理义务。《管理办法》第8条规定,药品持有人变更后,受让方应完成该药品的持续研究工作,确保药品生产上市后符合现行技术要求,并在首次年度报告中重点说明转让的药品情况。

更次,与《征求意见稿》中的规定不同,药审中心批准持有人变更后,不会收回原药品注册证书、并核发新的药品注册证书,而仅将向受让方核发药品补充申请通知书。

最后,在受让方完成国家药监批准的持有人变更审批,通过省级药监对转让药品进行上市前的药品生产质量管理规范符合性检查之后,转让药品才能上市销售。

我们认为,《管理办法》第8条作出这一规定的原因是,变更后的持有人应当具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系。当持有人主体变更时,药审中心审批时将要求受让方作出承诺,承诺拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等与原药品一致、不发生变更。但是仅持有人主体变更的情形下,药审中心不会进行技术审评审批。虽然转让药品在其持有人变更前本身应已经通过了药品生产质量管理规范符合性检查,且仅变更药品持有人的情形下,该药品的生产场地、生产工艺等均不会发生变更。但是,考虑到持有人变更后,该药品的质量管理体系也会改变,需要评估变更后的持有人能否在原药品生产场地上持续稳定地生产出与原药品质量和疗效一致的产品。

  • 情形二:境外持有人之间变更

根据《管理办法》第9条,境外持有人之间变更的,由变更后持有人向药审中心提出补充申请,提交有关国家或地区主管部门出具的允许药品上市许可持有人变更的证明文件等申报资料。药审中心同意境外变更的,将向变更后持有人核发药品补充申请通知书,而不会收回原药品注册证书、并核发新的药品注册证书。

  • 情形三:在境内上市的境外生产药品转移至境内生产

《管理办法》第10条及《政策解读》第9条明确,对于已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的,境内申请人可以以仿制药注册分类进行药品上市注册申请,相关药学、非临床研究和临床研究资料(适用时)可提交境外生产药品的原注册申报资料,符合要求的可申请成为参比制剂,具体的申报资料要求将由药审中心另行制定。

要点四:“药品技术转让”的两年过渡期

对于在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的情形,除《管理办法》第10条明确的申报路径外,与《管理办法》同时发布的《关于实施<药品上市后变更管理办法(试行)>的说明》第3条和《政策解读》第8条还明确,对于境外生产药品(原进口药品)通过药品生产技术转让为境内生产的,境内持有人还可以在2年的过渡期内(2023年1月15日之前)继续按照《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》的要求开展研究并申报补充申请。

在持有人制度出台之前,依据《药品技术转让注册管理规定》等相关规定,进行药品生产技术转让,是药品转让交易的常见交易模式之一。《征求意见稿》第34条中曾规定《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》《关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》将于《管理办法》发布之日废止,明确了“药品上市许可转让”的药品交易模式将替代“药品技术转让”的药品交易模式,但是,最终发布的《管理办法》中删除了该条表述,仅在《说明》中对境外生产药品(原进口药品)通过药品生产技术转让为境内生产的情形设置了2年的过渡期。该等过渡期安排并不适用于除“境外生产药品(原进口药品)通过药品生产技术转让为境内生产的情形”之外的其他情形,对于其他药品转让交易是否仍然可以采用药品生产技术转让模式,《说明》中并未提及。

要点五:生产监管事项变更分为许可事项变更和登记事项变更

生产监管事项的变更是指药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更。根据《药品生产监督管理办法》第15条,药品生产许可证载明的许可事项是指生产地址和生产范围等;登记事项是指企业名称、住所(经营场所)、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。

根据《药品生产监督管理办法》第16条、第17条的规定,变更药品生产许可证许可事项的,向原发证机关(即省级药监)提出药品生产许可证变更申请;变更药品生产许可证登记事项的,应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后三十日内,向原发证机关(即省级药监)申请药品生产许可证变更登记。《管理办法》中,主要对药品生产场地的变更管理作出了规定。对于《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》等相关法规中已有规定的变更,《管理办法》中并未提及。

要点六:药品生产场地变更管理

《管理办法》第12条、第14条针对持有人自行生产和委托生产的情形,将药品生产场地划分为持有人自有的生产场地以及其委托生产企业相应的生产场地,明确药品生产场地变更是指生产地址的改变或新增,或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建,并对药品生产场地变更的具体程序作出如下所示的规定:

此外,根据《管理办法》第16条的规定,对于生物制品变更药品生产场地的,在持有人取得对于《药品生产许可证》的变更批准后,还应按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证,属于重大变更的,还应向药审中心提出补充申请,经批准后实施。

《管理办法》第13条明确规定,变更药品生产场地的,药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致,持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。《政策解读》第14条进一步释明,如果药品生产场地变更的同时药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的,持有人应先向省级药监提出《药品生产许可证》变更申请,获得批准的,由省级药监变更《药品生产许可证》信息,在备案系统更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息,同时注明:该药品同时发生(药品生产工艺、处方、质量标准等)变更,获得批准或备案完成后方可生产上市。随后,持有人应向药审中心提出变更药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项的补充申请,并在获得批准后及时报告省级药监。

值得留意的是,《管理办法》仅明确了境内药品生产场地变更、境外药品生产场地变更以及已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的情形,并未明确境内生产药品是否可以转移至境外生产

结语

《管理办法》强化了药品上市许可持有人的药品上市后变更管理责任,与《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》紧密衔接,并对药品上市许可转让、药品生产场地变更等业界关注的问题做出了更进一步的回应,其重要性不言而喻。我们也期待着未来更多的法规、实施细则和技术指导文件陆续颁布,对药品管理体系进行进一步的丰富、完善。