干细胞研究是近年来医学前沿的重点发展领域,干细胞的自我更新和分化潜能也为人类多种疾病的治疗带来了新的曙光。然而,在强大的商业利益驱动下,干细胞的“不老神话”常常与治疗乱象相伴而生。以美国为例,宣称“包治百病”的美国干细胞诊所的无序发展一度被称为美国医学发展史上的狂野西部[1]。我国也曾针对2011年前临床治疗领域的“干细胞乱象”颁布禁令,一定时期内叫停干细胞项目的申请以规范干细胞临床研究和应用行为、整顿干细胞治疗工作[2]

当前,除造血干细胞移植的临床应用成熟外,其他类型的干细胞疗法多处于研究阶段,需要开展严格设计的临床试验证明其临床优势[3],安全性和有效性均有待进一步研究。不合规的干细胞疗法、急于求成的干细胞治疗研究不仅威胁到患者安全,也妨碍了干细胞治疗及其研究水平的提升,需要引起法律监管的重视。

值此之故,本文对国内外干细胞领域的发展与法律监管情况进行简要介绍并对干细胞领域的外资准入进行初步分析,以期为读者对干细胞领域的相关研究提供参考。

一、干细胞概述

1 . 干细胞的定义

根据《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》,干细胞是能自我更新、高度增殖的一类细胞,可以进一步分化成为各种不同的组织细胞,干细胞研究及其转化应用为许多重大疾病的有效治疗提供了新的思路和工具,具有巨大的社会效益和经济效益[4]

干细胞的种类众多。干细胞的来源包括脐带血、外周血、骨髓、牙髓、脂肪组织等;根据其所处的发育阶段,干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞;根据其发育潜能,干细胞可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞[5]。不同种类的干细胞生物特性不同,相应干细胞疗法的体外操作过程和临床应用风险也不尽相同。

2.干细胞行业的产业链

干细胞产业是指依托于干细胞采集、储存、研发、移植、治疗等产品或服务以满足人类各种医疗和应用目的的行业种类的总称[6]。干细胞行业的产业链条主要包括上游的干细胞采集和存储、中游的干细胞增殖和制剂研发、下游的干细胞移植和治疗以及遗传信息、诊断检测试剂、生物工程材料等相关配套产业。

就我国干细胞产业的发展现状而言,目前我国干细胞业务主要集中在产业链的上游,中下游业务大多尚处于探索与加速成长阶段。

3.干细胞领域的发展现况

  • 基础研究

近年来,在国家政策的支持下,我国的干细胞基础研究快速发展,干细胞研究论文与干细胞专利数量均位于世界前列。目前,我国在干细胞自我更新与定向分化机制、干细胞与组织器官发育调控等基础研究领域取得了许多重大科学突破,iPS、转分化等研究已进入国际领先水平[7]

  • 临床应用研究

4我国的干细胞临床研究与国际同步发展。在全球范围内干细胞临床研究的数量上,根据“clinicaltrials.gov”和世界卫生组织临床试验登记平台(ICTRP)上的统计,截至2019年2月底,全世界登记的干细胞临床研究已经超过6000项,其中美国开展的临床研究超过2800项,欧盟和中国大陆仅次于美国,分别登记超过1300项和500项研究。数据显示,近年来,我国每年临床研究的数量稳步增加,占全球干细胞临床研究的比例也在不断提高[8]

在国内干细胞临床研究机构和项目的备案数量上,截至2019年6月,我国经备案可以开展干细胞临床研究的机构从2018年年底的114家增至116家(包括军委后勤保障部卫生局于2017年初公布的12所首批备案的军队医院干细胞临床研究机构),经备案的干细胞临床研究项目也从2018年年底的19个增至51个[9],干细胞临床研究较为活跃,备案机构与项目数量不断增加。

  • 产品转化

尽管我国在干细胞基础研究和临床研究的领域取得了一些国际领先的成果,但是在干细胞转化应用领域的核心技术和成果明显不足。目前全球范围内共有16款干细胞产品上市,分布于美国、欧盟、韩国、澳大利亚、加拿大、日本和印度,而我国尚无规范化的干细胞产品面世。

根据国家药品监督管理局药品评审中心官网,2018年6月至2019年间,药品评审中心共受理了6款干细胞新药申请(含补充申请),其中共有3款干细胞新药于2019年通过了药品评审中心的临床试验默示许可,详情如下表所示[10]

二、我国干细胞领域的监管

  • 细胞领域的监管路径

近十余年来,我国对干细胞产品的监管经历了从视为药品监管,到视为第三类医疗技术监管,再到视为药品监管的路径转换。干细胞疗法在很长时间内同时存在“药品”和“医疗技术”两种监管归口的争议。

如上图所示,2009年3月2日出台的《医疗技术临床应用管理办法》明确将自体干细胞列入第三类医疗技术,允许通过能力审核的医疗机构开展第三类医疗技术的临床应用。但由于相关配套细则一直未能予以出台,干细胞疗法通过医疗技术的形式开展研究和临床应用缺乏明确的行业约束和技术评价标准,干细胞治疗的乱象层出不穷,阻碍了产业的规范健康发展。事实上,直到2015年国家卫生计生委取消第三类医疗技术的准入审批,没有任何医疗机构获准开展自体干细胞的临床研究[11]。2015年7月20日出台的《干细胞临床研究管理办法》虽然明确干细胞治疗相关技术不再按照第三类医疗技术管理,但亦缺乏转化应用的路径。2017年12月18日《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的出台、2018年6月国家食品药品监督管理总局药品评审中心开始受理干细胞新药的临床试验申请,才最终明确了干细胞治疗产品可以按照药品上市的监管路径,重启了我国干细胞产业的发展。

  • 干细胞领域的监管主体

在监管职能方面,国家卫生健康委员会、科技部以及各医疗机构的伦理委员会负责干细胞研究的伦理监管;国家卫生健康委员会与国家药品监督管理局负责干细胞的临床研究监管;国家药品监督管理局负责干细胞药品的审批和监管。但国家卫生健康委员会、国家药品监督管理局在干细胞临床研究监管过程中的具体分工、评审程序和监管责任在法律上尚未正式明确。

  • 药品角度的监管

当前,为进一步规范干细胞临床试验研究活动,我国主要采用干细胞临床研究的“双备案”与干细胞药品临床研究的默示许可制两个途径进行监管。

对于干细胞临床研究的“双备案”要求,根据《干细胞临床研究管理办法(试行)》,开展干细胞临床研究项目前,机构应当将备案材料由省级卫生计生行政部门(现省级卫生健康行政部门)会同食品药品监管部门(现药品监管部门)审核后向国家卫生计生委(现国家卫生健康委)与国家食品药品监督管理总局(现国家药品监督管理局)备案。干细胞临床研究项目应当在已备案的机构实施。干细胞临床研究项目立项后须在我国医学研究登记备案信息系统如实登记相关信息。此外,根据国家卫生健康委员会与国家药品监督管理局联合印发的《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》,今后,干细胞临床研究机构和项目备案将结合进行。拟开展干细胞临床研究的机构,应当将完整的机构备案材料和项目备案材料一并经省级卫生健康行政部门和药品监督部门审核后,报国家卫生健康委、国家药监局备案。

对于干细胞药品临床研究的默示许可制度,根据《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批的公告》,申请人提交临床试验申请和申报资料后,药审中心应在5日内完成形式审查,符合要求或按照规定补正后符合要求,发出受理通知书,自受理缴费之日起60日内,未收到药审中心否定或质疑意见的,申请人可以按照提交的方案开展临床试验。新修订的《药品管理法》也延用了上述期限,规定国务院药品监督管理部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者,逾期未通知的,视为同意。

此外,《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》的出台也为按照药品研发和注册的细胞治疗产品指明了一般性的研究与评价规范。

  • 伦理角度的监管

我国对干细胞领域的伦理监管主要规定在科技部与原卫生部于2003年12月24日出台的《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》、原国家卫计委与原国家食药监总局于2015年7月20日出台的《干细胞临床研究管理办法(试行)》、原国家卫计委于2016年10月12日出台的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中。

在伦理审查的职能划分上,国家干细胞临床研究伦理专家委员会主要负责伦理问题研究、提出政策意见、备案项目审评、机构伦理委员会工作检查等;省级干细胞临床研究专家委员会主要负责行政区域内伦理问题研究、规范行政区域内伦理审查规范化、行政区域内机构伦理委员会工作检查等;机构伦理委员会(不少于7人)主要负责对干细胞临床研究项目进行独立伦理审查,确保干细胞临床研究符合伦理规范。

在伦理审查的内容上,国家和省级伦理委员会的检查主要包括以下内容:机构伦理委员会组成、标准操作规范;研究项目伦理审查过程和记录,包括风险/受益评估及对策等;对知情同意书的讨论和批准的样本;伦理审查程序的合理性;有无利益冲突;以及其他有关事宜。机构伦理委员会主要按照《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的伦理原则和基本标准,对项目开展独立伦理审查。

除在项目的立案与备案阶段需进行伦理审查外,临床研究过程中出现的任何受试者严重不良反应或不良事件、权益受到损害或其他违背伦理的特殊情况,或违背操作规定的事件也需要及时报告伦理委员会,由伦理委员会提供意见。此外,凡经备案的干细胞临床研究项目,应当按年度向机构伦理委员会提交进展报告,研究结束后的研究结果报告亦应经由机构伦理委员会审查。

三、国外干细胞领域的监管

干细胞治疗产品在研究及应用上所存在的复杂性和特殊性对各国的药品监管体系都提出了新的挑战。如何在干细胞治疗研究的复杂特性的基础上提高干细胞治疗研究的科学规范性、又如何在提高干细胞治疗研究的科学规范性的同时,加快临床转化应用的速度,回应患者的迫切需求,是各国在建立和完善监管要求时需要权衡与考虑的重要问题。实践中,不同国家基于自身的研究基础和发展理念,探索、制定了相应的监管政策,为我国干细胞领域的监管模式提供了借鉴。

  • 区别监管

针对干细胞治疗产品在研究及应用上的复杂特性,部分国家对不同类型的干细胞治疗产品适用不同的监管模式,以提高干细胞治疗研究的科学规范性。

例如,美国根据细胞治疗产品的风险程度实施区别监管。美国的21CFR312 “新药临床试验申请”根据已知或可能在受者体内导致毒副反应的风险程度将人体细胞、组织以及基于细胞和组织的产品 (“HCT/Ps”) 分类为低风险和高风险两大类。低风险产品指HCT/Ps中同时满足干预最小化、仅限同源使用、制备过程不使用特殊试剂或材料、不具有全身作用且不依赖细胞的代谢活性等条件的产品,并纳入 《公共卫生法案》(“PHS”)第361条进行监管;其他不符合上述要求的细胞产品视为高风险并纳入 PHS 第351条进行监管,被纳入 PHS 第351条进行监管的细胞治疗产品,其研发生产应当符合 GMP 规范,在上市前开展规范的临床前研究和临床试验,并由美国 FDA 生物制品评估与研究中心负责审评,而根据PHS 第361条进行监管的产品则可以在医院直接进行临床应用。

日本则是对再生医学临床研究的不同阶段实施区别监管:以上市为目的再生医学产品的临床试验需按照《药品和医疗器械法案》的相关要求开展,由日本药品与医疗器械管理局负责监管;对于不以上市为目的再生医学临床研究,则按照《再生医学安全法案》的要求进行,由厚生劳动省(日本负责医疗卫生和社会保障的主要部门)负责监管。日本药品与医疗器械管理局也进一步将再生医学治疗产品按照I类(高风险)、II类(中风险)、III类(低风险)进行分类,列为高风险的产品将递交至厚生劳动省进行为期90天的审评,审评期间厚生劳动省必须就临床试验方案咨询健康科学委员会。

无论以风险程度或是研究阶段等作为区分标准,区别监管的模式都能够在一定程度上促进监管体系的有效适用,克服“一刀切”式监管模式的适用困难。

  • 加速审评

为缓解人口老龄化和部分疾病患者对医疗健康的迫切需求,部分国家在原有的干细胞治疗产品评审模式的基础上,开辟了加速评审通道,以提高干细胞治疗研究的应用转化。

例如,欧盟实施了集中化审评与“医院豁免”的双轨制监管,允许先进治疗医学产品(包括组织工程、细胞治疗、基因治疗等产品)在经各成员国监管机构批准后,在本国的医疗机构内适用非常规质量标准、通过非工业化的方式生产的个体化定制。

日本则是创新性地把审评过程由事前移至事中和事后,即“有条件的限时上市许可”。当再生医学产品的适应症是危及生命的疾病,在安全、消费者知情同意和疗效可预测的前提下,该再生医学产品将在给定的条件和时限内取得上市许可,以让患者获得及时和规范的产品。有条件的限时上市许可的时间最长为 7 年,在证明细胞治疗产品临床试验和应用的有效性之后,产品可以申请转为正式的医学产品上市。

加速审评的通道能够有效加快产品临床应用的进程,在规范加速审评过程、控制相关产品的适用人群范围等条件的限定下,不失为平衡效率与安全的有益尝试

四、干细胞领域的外资准入

根据《外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2019年版)》和《自由贸易试验区外商投资准入特别管理措施(负面清单)(2019年版)》,“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”属于外商禁止投资的领域。

在外资准入的限制背景下,当前我国干细胞领域的外资利用主要通过如下途径展开:

1.技术许可合作

由境外公司授权境内公司进行干细胞治疗产品的研发、生产和商业化。例如2018年,境内某公司与澳大利亚某干细胞研发公司签订了产品开发商业化协议,该境内公司通过产品开发商业化协议项下的许可转让安排引进了该澳大利亚公司两款分别处于临床试验阶段的干细胞产品,有偿获得了该等干细胞产品在中国的独家开发、生产及商业化权益。再如2019年,境内某公司与英国某干细胞治疗产品研发公司签订《许可协议》,授予该境内公司在中国区域内进行两款特定干细胞治疗产品的独家临床开发、生产与商业化。

2.境外股权投资合作

由境内公司直接投资境外公司股权,并开展相关合作。例如2018年,境内某公司在与澳大利亚某干细胞研发公司签订产品开发商业化协议的同时也一并签署了《投资协议》,由该境内公司出资认购澳大利亚某干细胞研发公司股份。再如2018年,境内某公司增资了美国某干细胞研发公司,并合作建设干细胞国际治疗中心。

2019年8月,上海市政府最新出台了《上海市新一轮服务业扩大开放若干措施》,明确指出“推进医疗科技领域的项目合作和取消外资准入限制,争取允许外商投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”,这预示着在制度层面,外商投资我国干细胞领域将迎来更多可能。

五、结语

干细胞领域是近年来医学前沿的重点发展领域。当前我国干细胞领域的监管规定多为概括性的指导与原则,干细胞新药均处于临床试验阶段,与国家政策支持力度不断加大、干细胞产业加快发展的整体趋势不相一致。对此,可以借鉴美国、日本、欧盟等国家和地区的分层监管思路与加速审评路径,寻求干细胞治疗产品的安全与效率间的平衡。此外,在国家禁止干细胞领域外资进入、部分地区尝试争取鼓励外商投资干细胞领域的政策转换背景下,外商在投资中国干细胞领域之前,应审慎考虑、评估并选择合适的地域和商业模式,以在中国法律允许的范围内实现其商业目的。