一部意外走红的电影《我不是药神》让治癌神药“格列卫”家喻户晓，同时也再次让仿制药成为了大众关注的焦点。同样的药效，为何来自印度的仿制药格列卫价格如此低廉，而进口的正品格列卫价格却这么昂贵？为何我们要从印度买仿制格列卫而没有国产的仿制格列卫呢？接下来，我们就从以下几个方面来探讨这些问题。
一、什么是原研药与仿制药
原研药是指由制药公司通过对大量药物进行筛选获得的并经过严格的临床试验确认安全性、有效性以及质量可控性的上市新药。原研药的研发往往涉及多个学科，包括生物化学、晶体学、药理学、药代动力学、药物设计等，原研药的特点是研发风险高（容易失败）、研发投资大且研发耗时长，一般都需要10年以上的研发时间，研发经费往往均以数十亿美元计。因此，通常只有大型的制药公司才有能力和资金开发原研药。以电影中瑞士诺华公司开发的药物格列卫为例，从发现慢性粒细胞白血病的靶点至2001年格列卫在美国获批上市，前后耗时近五十年，总投资超过50亿美元，所耗费的人力物力和时间成本显然不是一般制药公司所能负担得起的，尤其是考虑到存在大量新药项目在临床阶段因疗效不佳而中止的情况，自2016年以来，诺华公司就有6个药品研发项目被迫终止。
仿制药是指与原研药在剂量、安全性、效力、质量、药效以及适应症上均相同的一种仿制药品。原研药的专利权过期后，对其进行仿制生产是国际制药行业内允许的常规做法。基本上每一种原研药都是有专利保护的，当专利权到期后，其他药企就可使用原研药的药物专利中公开的生产方法和配方等，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。对于专利权过期的原研药，迫于仿制药的低价竞争压力，原研药的药企多数会主动大幅降价，否则其销量往往可能会出现断崖式下跌。因此，在欧美市场上，对于专利权过期的原研药，原研药的价格通常也比较低，并且往往存在多种价格低廉且药效相似的仿制药供医生和患者选择。
在欧美市场上均存在发达的仿制药产业和大型的仿制药企业，目前，全球仿制药市场规模约为4350亿美元。从现有的经验来看，仿制药仍然是很多国家走向药物自主研发过程中必不可少的环节。美国、日本乃至印度的仿制药公司都已经拥有数十年的仿制药经验。同时，很多大的原研药制药公司也有独立的仿制药部门，近年来拜耳、罗氏、辉瑞、诺华等跨国制药公司纷纷进入仿制药市场，这些公司一方面在本公司原研药专利到期之前，主动向合作公司授权仿制药来抵制普通仿制药竞争；另一方面在世界各地大量建立和收购仿制药公司以进军当地仿制药市场。以中国市场为例，诺华制药在2011年3月宣布收购浙江天元生物药业85%股权，建立自己的研发机构和分公司，进军中国仿制药市场。辉瑞公司于2012年2月与海正药业合资组建海正辉瑞制药有限公司，新公司定位为全球仿制药企业。
由此可见，仿制药并不是假药，是在原研药专利权失效后合法生产出来的药品，是所有国家不可或缺的医疗资源。在美国，药店处方药的90%都是仿制药；在中国，国产西药中95%以上是仿制药（参考后附文献6和7）。在充分保护专利权的基础上，大力发展仿制药行业，有利于实现医药市场良性竞争，具有重要的经济和社会效益，如提高国内制药水平、提高药品的普及率、降低患者治疗成本、减少医保支出、提升医疗服务水平等。
需要指出的是，由于原研药在上市前经过了严格的筛选，长期的安全性评价及完整临床试验，其在临床使用过程中很少会出现问题。而多数仿制药的研发则是基于原研药的资料而尽量免除临床研究，重点关注生物等效性。因此，原研药与仿制药在药物配方和制剂工艺等方面存在的差异，可能使得仿制药在安全性和有效性方面不同于原研药。美国家庭医师学会在1998年发布的《针对仿制药的白皮书》中提出，强调原研药和仿制药的任意的替代实际上是有风险的。由于原研药和仿制药用的辅料不同，如果辅料的种类、用量存在差异，那么有可能会影响到药效的发挥。
二、中国和印度的仿制药情况对比
印度的仿制药行业的发达与印度政府的鼓励是分不开的。首先，从1970年到2005年，印度的专利法规定仅对药物授予方法专利。因此，专攻逆向工程以及复制药物的仿制药行业在印度得以蓬勃发展。直到2005年，作为与世界贸易组织达成协议的一部分，印度才开始对药品本身进行专利保护。但是，根据2005年1月生效的印度专利法的规定，其仅对1995年以后发现的新药或经改进后能大幅度提高疗效的药物提供专利保护，而不支持关于现有药物的衍生药物专利，例如现有化合物的结构或基团变化以及现有化合物的新制剂等。换言之，目前在世界上多数国家均可获得保护的、通过改变化合物结构来提高疗效或者改善给药途径的专利，按照现行的印度专利法，均属于对现有药品的衍生药物专利而不能获得保护。这一规定无疑极大限制了跨国制药公司在印度获得药品专利保护的可能性，同时也使得在印度新专利法生效的情况下，印度仿制药行业仍然有极大的生存和发展空间。例如，2006年印度就拒绝向诺华公司授予格列卫的专利，称其属于现有物质伊马替尼的衍生专利。
其次，印度政府在世界贸易组织协议许可的情况下推行专利强制许可制度。例如，在印度第一大制药商Natco公司的申请下，2012年3月12日印度知识产权局针对德国拜耳公司的多吉美（Nexavar）专利向Natco公司颁布了强制许可，允许Natco在多吉美专利期未满之前就生产其仿制药，并在印度境内销售。虽然拜耳公司于2012年9月4日向印度知识产权委员会提起上诉，但是遭到了印度知识产权委员会的驳回。
再次，仿制药虽然是在仿制原研药，但如果想要在剂量、疗效、安全性、剂型等方面与原研药达到基本一致，仿制药企还是需要进行研发，包括涉及处方前研究、处方工艺开发、稳定性研究、药理毒性研究、生物等效性研究、临床研究等许多过程，因而仿制药企也需要投入大量研发资金。印度药企在研发上是大力投入的。2011年至2017年，印度药企的研发支出已经从营业收入的5.5%增长到了9%，而印度国内两大仿制药巨头Sun Pharma 和Lupin在2017年研发投入分别为3.61亿和3.59亿美元（约为23.8亿和23.7亿人民币），占其全年营业收入的7.6%和13.5%（参见后附参考文献3和8）。
由此可见，一方面印度专利法较晚对药物专利放宽保护，且现行的授权标准制定得也较为严格；另一方面得益于印度政府的鼓励，印度仿制药行业起步非常早，期间积累了大量生产和研发经验，实现了高质量的药品生产，同时印度药企也在研发上投入了大量资金，使得印度本土制药迅猛发展。截止到2007年，印度本土的制药就已经能够覆盖国内几乎所有的药物需求，印度药企也基本占据了整个印度药物市场。
相比之下，中国虽然在1985年的专利法中也规定不对药品和化学物质给予专利保护。但是随后在1993年的专利法中就全面放开了对药品和化学物质的保护，比印度整整早了12年。同时，中国的现代化制药企业起步也较晚，相关的药物生产和研发经验积累较少，中国的制药企业多数也并不重视研发投入或者不想增加研发投入，2017年中国药企研发投入排名前列的企业中，其研发投入也仅在10亿人民币左右（这些投入还包括了在原研药上的投入），远低于很多印度药企在仿制药研发上的投入（参见后附参考文献4）。
因此，中国的化学药品市场多以仿制药为主。中国医药工业信息中心数据显示，2016年中国仿制药市场规模约为9167亿元；受慢性病患病率逐年增加、人口老龄化及人均寿命延长等因素影响，预计到2020年，中国仿制药市场规模可望达到14116亿元（参见后附参考文献2）；虽然中国也是仿制药大国，但却不是仿制药强国，中国药企在仿制药研发方面缺乏投入，产能分布不均衡，且生产同质化严重。由于此前的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中规定“一般应选择原研药；若无法获得原研药，可考虑选用已上市产品，但应说明理由”，即允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制，并允许存在效果差异，很多药厂为了尽快上市而选择以效果差于原研药的仿制药作为参照物，因此效果较好的仿制药多集中在不需要大量研发投入即可生产的低端药物上，而对药物生产能力要求较高的仿制药则长期存在安全但低效的问题，这些仿制药的质量和药效均远低于原研药。
虽然目前中国药监局的化学药品批号95% 左右都为仿制药，并且有4300多家仿制药生产企业，但仿制药却从来没有像印度那样受到患者的追捧，以致于目前市场上的原研药（包括专利保护期已满的原研药）占比高达80%，国产仿制药只有20%的份额，而且这种结果还是发生在国产仿制药价格远低于原研药的情况下（参见后附参考文献1和5）。
三、中国仿制药生产面临的困难
理论上讲，一旦任何原研药的专利权过期，任何药企都可以生产和出售仿制药，一般在专利快要过期的前几年，很多仿制药企便争相开始研发仿制药，尽可能快的抢占市场。这必然会对原研药的销售及价格构成冲击，因为相对于原研药的高额研发费用和漫长的研发周期，仿制药几乎没有这个环节，因此成本更低且能够以更加低廉的价格销售。但是中国的实际情况却并非如此，我们更经常看到的是，往往一种原研药的专利权在中国已经过期很久，原研药仍能被高价出售，原因是市场上没有任何竞争的仿制药，或者即使有仿制药，也因为效果较差而少有人问津。甚至出现了电影中的情况，为了获得廉价优质的仿制药，人们不得不寻求去印度的药店购买或者代购，既费时又费力，还存在买到假药或者违法的风险。
电影中的格列卫为例，格列卫于2002 年在中国正式销售，其化合物专利为中国申请CN93103566.X，专利权已于2013年4月2日失效。中国自2011 年就开始了该药的仿制药申报注册，而时至今日也仅有豪森医药的昕维、正大天晴药业的格尼可，以及石药集团的诺利宁刚刚拿到了生产证书，且只有豪森医药的昕维刚刚通过了一致性评价。又如，葛兰素史克公司的抗抑郁药物帕罗西汀，其化合物专利于1998年过期，而直到2004年浙江华海药业的帕罗西汀片才被批准注册。
什么原因使得原研药在专利权过期后，中国市场上仍然很长时间没有仿制药出现呢？笔者认为这种情况至少涉及以下几方面的因素：
第一，大的制药公司往往会围绕一种原研药构建一整套的专利申请和防御策略，针对一种原研药提交多项专利申请，分别保护原研药本身、晶型、组合物、衍生物及制备方法等，后续还会继续提交涉及第二医药用途、改进的制备方法及改进的衍生物等专利申请，从而使得即便原研药的药物专利已经过期，任何试图生产仿制药的行为都存在侵犯专利权的风险，许多中国生产仿制药的药企望而却步或者需要花费更长的时间来研究侵权风险而拖延仿制药上市时间。例如，诺华公司除了前述的格列卫的化合物专利CN93103566.X之外，还申请了一系列专利保护该化合物的第二医药用途、晶型、盐、剂型、联合用药等多个方面（见下图）。
（参见后附参考文献8）
第二，国际上的大制药公司一般会在其公开的原研药专利中对关键要素有所保留，即相关专利中所记载和强调的技术方案往往不一定包括实际所使用的全部最佳方案，例如最佳的化合物结构或晶型、最佳的药物制剂配方、最佳的生产条件和最佳的剂量等，并且这些最佳方案被与其他一般方案混在一起，或一笔带过，这样既实现了对最佳方案的保护，又避免了竞争对手可以不费力地筛选出药效最好的产品来生产出仿制药。又如，小分子药物的专利通常是以马库士权利要求进行保护的，里面也涉及成千上万种具体化合物。
仿制药与原研药的有效化学成分必然是一样的。原研药的说明书和专利中都会公开有效成分的分子结构、剂量和理化特性。但是对于药物来说，其药效的关键不仅仅在于有效成分，药物配方中的各个组分及其配比同样重要。以缓释剂型为例，为了使药物中有效成分能在人体内释放并实现所需的药效，药代动力学过程同样至关重要。如果药物中有效成分释放过快，可能导致有效成分在短时间内大量被人体吸收，导致副作用且药效不能持久；而如果药物中有效成分释放过慢，则有效成分可能来不及完全释放就被代谢出体外，因而无法被人体吸收，导致药效无法正常发挥。而缓释剂型通常与药物的组分及其配比、配料的选择、药物包衣、给药形式等方面因素相关。此外，有些药物剂型中，特定配比的不同成分还可能存在协同作用而促进药物效果，而专利申请中往往也不会记载最优选的技术细节。
由此可见，表面上看来，生产仿制药似乎很简单，只要按照专利公开的制备方法、配方和剂型直接生产就可以了。但事实并非如此，对于仿制药生产企业来说，进行研发同样是十分重要的，仿制药企业仍然需要花费大量资金进行科研投入以找出最佳或接近最佳的药物制剂配方和生产条件，以期获得与原研药基本相同的治疗功效。
第三，如前文所述，中国药企由于起步晚，生产经验少，研发投入低等原因，往往没有能力和生产条件在短时间可以成功仿制出像格列卫这种对仿制水平要求较高的药物。同时考虑到仿制成本和目标患者群体规模，一般制药公司也不愿意仿制格列卫这种仿制要求高而目标患者群体相对较小的药物。因此，如果没有合理的引导，有些药物可能永远都没有仿制药：如果仿制药制造商认为一种药物没有盈利空间，或是仿制难度太高，那么这种药物可能永远都没有廉价替代品。
四、提高中国仿制药水平的探讨
针对上述问题，为了发展好中国的仿制药行业，让中国的仿制药企业也能在原研药专利过期后迅速生产出效果与原研药类似的如格列卫这样的药品，惠及中国患者，笔者认为，我们需要解决以下几个问题：
第一、鼓励中国药企增大研发投入，建立有效的研发和生产体系
如前文所述，即使是优秀的中国药企，其研发投入比起跨国的制药企业，差距仍然非常之大。仿制药虽然可以基于原研药的已有研发资料，按照已有的药物成分和技术生产，但研发并生产仿制药仍然需要投入大量资金，几十万至数千万均有可能，但普遍在几百万左右（参见后附参考文献4）。
仿制药的制药下游的研究费用（如原料药选择、合成提纯和配备药品辅料），在研发经费中占比超过50%，而分离纯化成本在药品生产总成本中的占比可以高达80%。分离所需的仪器、试剂差异，同样也直接影响产物的最终纯度。而这些都与制药企业的基础研发、生产设备和生产质量控制等软硬件条件密切相关，并非一朝一夕即可提升，而是需要长期的积累和投入。对于中国制药企业来说，不论是实现转型至原研药的研发，还是提高仿制药的生产能力，无疑都需要不断地增加研发经费和设备投入。同时，政府也应当在政策和资金方面给予足够的支持，鼓励中国制药企业提升生产和研发能力。
正如前文所述，仿制药往往是一个国家走向药物自主研发过程中必不可少的阶段，在仿制药研发过程中积累的经验以及配套的生产制剂工艺和设备等，同样有助于以后原研药的开发。
第二、加快药品专利链接制度的建立并大力推动知识产权产业的发展
中国目前正在加速推进药品专利链接制度的建立，并且规定对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿。药品专利链接制度是指将仿制药的上市批准审核与原研药的专利期满审核相“链接”，即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况，从而避免可能发生的专利侵权问题。药品专利链接制度一方面可以鼓励创新，保护原研药公司的合法权益，包括提供专利期补偿，对药品因专利局审查而延误的专利期予以补偿以保证原研药公司的合法专利垄断。另一方面也可以鼓励专利挑战促进仿制药的发展，包括对挑战原研药专利成功的仿制药给予市场独占期。因此，药品专利链接制度有利于促进原研药和仿制药的良性发展，最终实现中国制药行业的整体进步。
同时，中国也在大力推动知识产权产业的发展。完善的专利保护制度不仅有利于鼓励创新，保护原研药；对于仿制药企来说，通过分析研究药物专利保护范围，可以在避免侵权的情况下加快仿制步伐，从而在专利权过期后能更快的上市仿制药；同时，基于对药物专利内容的分析研究，可以找出最佳生产工艺和最佳制剂以及进行二次研发，乃至生产出比原研药效果更好的药物。由此可见，大力发展知识产权行业不仅有助于保护创新的原研药，鼓励制药企业创新，同样也有助于仿制药行业的发展，促进药物普及。
第三、坚持仿制药一致性评价、提高仿制药质量
过去中国批准上市的仿制药没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些仿制药在疗效上与原研药存在一些差距，有的甚至是安全的低效药。低标准的仿制药不仅制约了中国医药产业的创新发展，充斥其中的一些“安全基本无效”或“基本安全低效”的仿制药也成为公众用药安全的隐忧，也造成了医疗资源极大浪费。
因此，对于仿制药需要做到一致性评价，即按与原研药品质量和疗效一致的原则对所有仿制药进行审核。中国在2012年制订的《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》中要求，已经批准上市的仿制药品，要在质量和疗效上与原研药品能够一致，与原研药品可以相互替代。因此，开展仿制药一致性评价，可以促使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，实现在临床上替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，还有利于提高中国仿制药的质量，迫使中国制药企业提升制药水平，保证公众用药安全性和有效性。
同时，仿制药一致性评价可以提高中国的药用辅料、包材及全面的仿制药质量，加快中国医药产业的优胜劣汰、转型升级步伐，进一步推动中国制剂产品走向国际市场，提高国际竞争能力。
第四、加强引导，避免药品短缺及同质化现象
尽管中国是仿制药大国，但是在中国药品市场上，仍然经常出现药品短缺的情况，一些仿制药，由于仿制困难、利润较低、目标患者群体小等原因，基本没有药企愿意生产，这导致诸如格列卫这样的抗癌药物在专利权过期后，仍然很少有药企愿意主动生产，即使有少数药企研发生产了仿制药，价格却依然较高，无法做到惠及普通患者，并且还存在药物效果差异的问题。相反，对于容易仿制、目标患者群体大的药物，却常常出现多家药企抢着生产同一种药物的情况。
针对这种情况，政府应当加强干预和引导，从政策和资金方面鼓励仿制药生产企业优先研发和生产这类短缺/小众的仿制药品，对这类药品进行优先审查，完善中国药品供应和储备，从而尽快做到覆盖中国所有的药物需求，同时也要从政策上引导药企合理分配生产和研发资源，避免陷入同质化竞争的局面。
