2019年,科创板无疑已成为资本市场的最炙手可热的话题之一。科创板作为现有主板市场的新设板块,是国家提升服务科技创新企业能力、增强市场包容性、强化市场功能的一项资本市场重大改革举措,其主要定位于新一代信息技术领域、高端装备领域、新材料领域、新能源领域、节能环保领域以及生物医药领域的科技创新企业。在近期的科创版案例中,技术先进性似乎已成为上市委关注的重点之一。例如,颇受关注的科创板上市委否决案例中,成都WD生物和T科技就是倒在了核心技术先进性不足的门槛之下。因此,如何在招股书以及上市委的问询中,充分论证技术先进性对于是否能够最终科创板上市至关重要。

众所周知,技术先进性与技术领域密切相关,针对不同的技术领域,技术先进性的论证角度和方式理应各有侧重。以我们专注的生物医药领域为例,《上海证券交易所科创板企业上市推荐指引》定义中将生物医药领域大体分为生物制品、高端化学药、高端医疗设备与器械及相关技术服务等不同领域。但是,针对生物医药领域中的各细分领域,上市委对技术先进性的关注点是否有所差异,拟寻求上市的企业该从何角度对其予以充分论证,《上海证券交易所科创板企业上市推荐指引》中并未给出具体说明。

庆幸的是,在已获准科创板上市的企业中涉及多家不同类型的生物医药领域企业。通过研究这些企业的招股书、上市委的问询函以及这些企业的针对性回复报告,或可帮助我们更准备地了解上市委针对不同类型生物医药领域企业技术先进性的关注点,以帮助拟上市企业做到有的放矢,为成功上市打下殷实的基础。 为此,我们汇总了五家获准科创板上市的不同类型生物医药领域企业对技术先进性的披露过程,并做如下对比分析:

一、创新化药企业-WX生物

深圳WX生物科技股份有限公司致力于小分子药物的原创研发,是典型1类新药的开发企业,现已获批在科创板上市。

(1)补充说明“西达本胺是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂”的依据;(2)结合客观缓解率等相关数据,补充说明西达本胺及同类药品针对HDAC靶点的抑制剂的疗效情况;(3)补充披露外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的最新发病数据统计,并补充披露西达本胺产品的总体市场容量与发行人市场占有率情况;(4)补充披露作为亚型选择性HDAC抑制剂的西达本胺是如何直接抑制血液及淋巴系统肿瘤细胞周期并诱导细胞凋亡、诱导和激活自然杀伤细胞(NK)和抗原特异性细胞毒T细胞(CTL)介导的肿瘤杀伤作用、以及抑制肿瘤细胞的表型转化及微环境的促耐药/促转移活性;(5)补充披露罗米地辛、贝利司他和普拉曲沙的专利到期时间;目前国内是否存在已进入临床II期及以后的针对同一适应症的西达本胺竞争药物,如有,请列表披露公司名称、产品名称、申请或临床研究状态、发行人相对于竞争药品的优势及局限性;(6)结合西达本胺的生命周期和其他同类产品竞争情况,补充披露发行人被替代的风险、竞争药品对发行人持续经营能力的影响;(7)公司基于化学基因组学的集成式药物发现平台开发了西达本胺等药物,获得国家科技进步一等奖,说明平台技术的情况和获奖情况。详细说了核心技术情况,公司对军事医学科学院的获奖项目有贡献。针对WX生物的上述披露,上市委在问询函中针对技术先进性主要提出了以下问题:

评析:从上述问询内容中,可以明显看出,针对创新化药的技术先进性,上市委重点关注以下内容:

(1)对于核心技术描述是否有夸大成分?(如使用“全球首个”的表述);

(2)是否有充分的实验数据佐证创新化药的疗效?

(3)创新化药的市场容量和占有率情况如何?

(4)创新化药的具体作用机理如何?(辅助验证技术效果的真实性);

(5)创新化药专利保护期限如何?(长或短);

(6)竞争药品的情况如何?(是否已有或即将有替代品);

(7)获奖项目中,企业的技术贡献如何?(上市委特别提出了该问题,似乎证明在上市委看来,技术奖项,尤其是国家级技术奖项对于证明技术先进性具有较强的说服力)。

针对上述问题,WX生物一一答复如下:

(1)列出了现有的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物相关情况汇总表,并充分说明伏立诺他、罗米地辛、贝利司他虽然上市时间较早,但对组蛋白去乙酰化酶无选择性,西达本胺确实是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂;

(2)以列表形式补充了西达本胺及同类药品针对HDAC靶点的抑制剂的疗效具体数据,证明西达本胺可以有效提高ORR;

(3)给出了估算的市场容量(6亿元/年),并进一步强调创新化药无竞争对手;

(4)结合作用机理图,给出了具体说明;

(5)给出了罗米地辛、贝利司他和普拉曲沙的专利到期时间;

(6)列出了嘉和生物、百济神州、信达生物等的竞争药品研究现状,并详细论证了西达本胺的优势;

(7)详细说了核心技术情况,公司对军事医学科学院的获得国家科技进步一等奖重大项目有技术贡献。

评析:基于WX生物已获准上市的事实,显然上市委认可了WX生物给出的上述回复。从该回复中,我们或可得到以下启示:

(1)某些激进用语,如“全球最好”、“全球首个”、“行业第一”等并非完全不可用于招股书中(尽管近期有很多学者建议尽量不要使用这些词语),而是要视情况而定。如果符合事实,我们反倒建议使用。即使收到上市委的问询,只要能够拿出客观的证据予以证明即可,并且这反而进一步证明了技术先进性的毋庸置疑;

(2)对于创新化药疗效的描述一定要客观并有具体的数据予以支持,否则有可能被认定为故意夸大或造假;

(3)对于创新化药的市场体量、竞争对手情况要清楚掌握,技术先进性要建立在具备良好的市场前景以及竞争对手技术相对较弱的基础上;

(4)对于药物作用机理的描述要尽量详尽,以增加可信度;

(5)切记重视专利申请策略,尽可能的延长专利保护期限,如果专利到期时间过短,可能会招致上市委的质疑,影响上市前景;

(6)技术奖项(尤其是国家级重大奖项,如国家科学技术进步奖、863计划、973计划等)可有力地证明技术先进性,但对于合作开发的项目,要注意体现企业的具体技术贡献 。

二、仿制药企业-BR生物

BR生物股份有限公司,是一家专长于高端仿制药,并辅以研发原创性新药的企业,现已获准科创板上市。

在招股书中,BR生物的技术先进性披露情况如下:

针对BR生物的上述披露,上市委在问询函中针对技术先进性主要提出了以下问题:(1)核心技术和国家战略的匹配度,是否符���科创板定位;(2)说明招股书中“全球领先水平的自主知识产权技术平台”、“技术难度大、进入门槛高”、“树立了极高的市场竞争壁垒”等表述的依据;(3)说明“高端仿制药”的含义。结合公司目前在研仿制药,对比同类产品,说明是高端仿制药的依据,并结合公司实际研发情况说明公司主要方向是高端仿制药和创新化药的情况属实;(4)补充说明发行人核心技术或产品是否存在被替代、淘汰的风险。根据招股书的披露,可知BR生物对其技术先进性的披露思路大体是将其技术分为多个研发平台,来凸出其技术研发能力。创新化药平台自然不必赘述其技术先进性。但仿制药平台,BR生物重点强调了其对高端仿制药的研发能力,其目的是证明仿制也是有技术壁垒的,并非唾手可得。

评析:从上述问询内容中,可以明显看出,针对仿制药企业的技术先进性,上市委重点关注以下内容:

(1)仿制药开发技术是否符合科创板定位?(这实际上也是很多仿制药企业关注的问题。尽管《上海证券交易所科创板企业上市推荐指引》中并未排斥仿制药企业,但是毕竟仿制药在技术先进性上难以与创新化药相比,因此对于仿制药企业是否能成功登陆科创板,行业内也一直有疑问。BR生物的成功上市,似乎证明科创版并不排斥仿制药企)

(2)招股书中的部分激进表述是否有夸大嫌疑?

(3)如何证明在研仿制药是高端仿制药?(上市委特别指出了该问题,可见在上市委看来,如果是普通的仿制药,似乎难以体现技术先进性)

(4)仿制药企的核心技术或产品是否具备竞争力?

针对上述问题,BR生物一一答复如下:

(1)我国是仿制药大国,仿制药是我国医药市场的主导力量,但总体水平较低,仿制医药中间体、原料药“大而不强”,而公司通过发酵半合成平台、多手性药物平台等技术突破,形成了核心竞争优势。此外,公司也在积极研制创新化药。因此,公司所属行业和主营业务与《国家创新驱动发展战略纲要》、《十三五国家战略性新兴产业发展规划》、《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》高度匹配;

(2)详细描述了各技术平台的情况,包括产品名称、核心技术、核心技术优势情况、开发难度、已成功开发的产品等,已证明相关表述的客观性,并非夸大表述;

(3)根据国家发改委《高端医疗器械和药品关键技术产业化实施方案》,“高端仿制药”明确定义为“临床需求大、价格高的专利到期药品”。公司的产品销往国际市场,最终客户主要为全球知名仿制药厂家,包括Teva、Mylan、日本日医工、日本明治等等;

(4)公司的核心技术是通过长期的自主研发和大量投入形成的,申请了相关专利,在一定时期内不会被替代。

评析:基于BR生物已获准上市的事实,显然上市委认可了BR生物给出的上述回复。从该回复中,我们或可得到以下启示:

(1)仿制药企业完全可以符合科创版的定位,但其核心产品是否主要属于高端仿制药非常重要,如果高端仿制药的市场占比太低,可能难以证明企业自身的技术先进性,难以说服上市委;

(2)鉴于仿制药企技术先进性往往体现在工艺上,可以优先考虑以技术平台的形式对自身技术进行概括、总结,强调平台的优势,并重点阐述难度较大的高端仿制药的成功开发案例;

(3)行业内知名客户的认可非常重要。似乎在上市委看来,知名客户的认可可以从侧面证明企业的技术先进性;

(4)一定数量的专利申请是证明仿制药企核心技术或产品具备竞争力的有力武器。

三、CRO企业-MDX

上海MDX生物医药股份有限公司是一家药物研发外包服务公司(CRO),是集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台。

评析:从上述问询内容中,可以明显看出,针对MDX的技术先进性,上市委似乎已有一定程度的认可,仅对MDX象征性提出了以下要求:针对MDX的上述披露,上市委在问询函中针对技术先进性主要提出了以下问题:(1)发行人在药物发现、药学研究和临床前研究的8个技术领域具有先进性,请对比同行业说明先进技术是通用技术还是特有技术,以及具体先进性和应用前景;(2)对比同行业披露发行人在细分领域的核心技术优势。

(1)进一步说明其先进技术是通用技术还是特有技术;

(2)与同行相比的技术优势如何?

针对上述问题,MDX一一答复如下:

(1)8个技术领域具有先进水平的技术为通用技术,并补充说明了药物发现-现代化合成、临床前研究-药效学、临床前研究-药代动力学以及临床前研究-药物安全性;

(2)补充了应用前景和细分领域的技术优势介绍公司。未具体回答技术优势问题,但在原招股书中有与药明康德、康龙化成等的对比,证明自身具备一定的技术实力。

评析:MDX招股书中披露的技术先进性似乎获得了上市委较大程度的认可。尽管MDX在答复中未对技术优势问题给予明确的答复,仍最终获准上市。对此,我们或可得到以下启示:

(1)对于CRO而言,临床药物的开发能力可以有力证明其技术先进性。比如,在本案例中,50多个I期临床药物的成功开发显然是技术先进性的有力证据,这可能是说服上市委的关键之一;

(2)研发人员的实力,也是证明CRO技术先进性的有力证据。MDX的创始人是国家“千人计划”特聘专家,研发人员近800人,这些也从侧面证明了MDX的研发实力

(3)行业内知名客户的认可,也是证明CRO技术先进性的有力证据。在本案例中,武田制药、罗欣药业、强生制药、葛兰素史克、扬子江药业等均是业内知名药企,MDX不仅与它们有长期合作关系,还获得多个合作伙伴颁发的奖项,这显然证明了其技术实力已获得行业巨头的认可。

四、高端医疗器械(设备和体外诊断试剂盒)企业-RJ生物

北京RJ生物技术股份有限公司是一家从事研发、生产和销售体外诊断仪器和试剂的生物高新技术企业,主要涉及体外诊断试剂及配套仪器,主要应用于肝癌肝炎、心脑血管疾病、炎症感染等临床领域和生物反恐、食品安全、疾控应急等公共安全领域。

在招股书中,RJ生物的技术先进性情况披露大概概括如下:

评析:从上述问询内容中,可以明显看出,针对高端医疗器械企业的技术先进性,上市委重点关注以下内容:针对RJ生物的上述披露,上市委在问询函中针对技术先进性主要提出了以下问题:(1)请对比可比公司的主要产品的类型、主要检测技术、疾病种类、所获得的注册证书数量、检测仪器的先进性、终端客户等指标,分析发行人在细分领域的竞争优势和劣势;(2)请说明肝癌诊断先进性以及三联检产品的情况(只有日本WAKO公司有相关产品);(3)C2000高通量全自动化学发光免疫分析设备与上述竞争对手的同类仪器相关核心指标参数比情况,包括检测方法、速度试剂位、样本等,并披露其在国内三甲医院的推广情况,即“逐步实现进口替代的依据”。

(1)企业在在细分领域的竞争优势如何?(实际上上市委也给出了其评判标准,即应从产品的类型、主要检测技术、疾病种类、所获得的注册证书数量、检测仪器的先进性、终端客户等指标进行比较)。

(2)对于比较激进的表述,如“只有日本WAKO公司有相关产品”是否有夸大之嫌?

(3)对于核心的仪器设备,具体的指标参数如何?是否具备推广的价值?

针对上述问题,RJ生物一一答复如下:

(1)提供了主要竞争对手明德生物、基蛋生物、万孚生物、安图生物、利德曼、迈瑞等的产品类型、主要检测技术、疾病种类、所获得的注册证书数量、检测仪器的先进性、终端客户等指标,以实际数据证明上转发光技术产品在POCT领域具有一定的技术优势且C2000大型化学发光免疫分析仪器,能够满足三级以上医院高通量、全自动的需求,从仪器的核心参数指标来看,已达到行业先进水平;

(2)提供了目前国内已上市或已提交注册申请的肝癌早诊三联检产品相关信息,以进一步证明在国内能同时检测肝癌三联检(AFP、AFP-L3%、和DCP)包含的全部三项指标的公司只有RJ生物和日本和光纯耀(上海)化学有限公司;

(3)将C2000大型化学发光免疫分析仪器与主要竞争对手罗氏、雅培、贝克曼、西门子等的仪器进行了参数对比,且进一步说明C2000目前已在中国人民解放军总医院第五医学中心装机,且有北京、上海、河南、广西、湖南等地11家三甲医院已有装机意向。

评析:基于RJ生物已获准上市的事实,显然上市委认可了RJ生物给出的上述回复。从该回复中,我们或可得到以下启示:

(1)高端医疗器械药企业应从产品的类型、主要检测技术、疾病种类、所获得的注册证书数量、检测仪器的先进性、终端客户等指标角度与竞争对手进行比较,以体现技术先进性;

(2)与之前的案例类似,如果有确实的依据,可以采用比较激进的表述,来体现技术先进性;

(3) 对于设备而言,技术参数是证明其技术先进性的直接证据,应当在招股书中有所体现。

五、生物材料企业-HX生物

HX生物科技股份有限公司是以透明质酸微生物发酵生产技术为核心的高新技术企业,专注于开发有助于人类生命健康的生物活性材料,建立了从原料到医疗终端产品、功能性护肤品、食品的全产业链业务体系,服务于全球的医药、化妆品、食品制造企业、医疗机构及终端用户。

在招股书中,HX生物的技术先进性情况披露大概概括如下:

评析:从上述问询内容中,可以明显看出,针对生物材料企业的技术先进性,上市委重点关注以下内容:针对HX生物的上述披露,上市委在问询函中针对技术先进性主要提出了以下问题:(1)微生物发酵技术和交联技术两大核心技术平台与同行业可比公司的技术相比有哪些具体技术优势;(2)结合相关部门出具的产业分类目录、规划或指南等,补充披露认定发行人所属行业的依据及理由,分析所属行业及其技术发展趋势与国家战略的匹配程度;(3)披露发行人的微生物发酵技术平台和透明质酸交联技术平台是否是目前行业的主流技术,发行人拥有的上述技术与国际主流技术或国际先进技术之间是否存在较大差距;(4)发行人核心技术或产品是否存在被近年国际、国内市场上其他技术替代、淘汰的风险;(5)发行人招股说明书中“国内领先”、“国际领先”、“文献报道的行业最优水平”等描述的佐证依据,若不存在依据,请删除夸大性的描述。

(1)与可比公司的相比是否有技术优势?

(2)公司技术是否与国家战略匹配?

(3)公司核心技术是否是目前行业的主流技术?与国际先进技术是否差距很大?

(4)公司核心技术是否存在近年被替代的风险?

(5)对于比较激进的表述,是否有夸大之嫌?

针对上述问题,HX生物一一答复如下:

(1)关于技术优势,透明质酸产率远高于行业最优水平、高活性透明质酸酶的发酵生产技术中酶比活高于现有技术、酶切法技术的效率高于现有技术、交联平台技术也优于现有技术;

(2)公司业务符合《上市公司行业分类指引》和国家统计局《国民经济行业分类》;

(3)是主流技术,部分技术已领先于目前行业主流技术,为国际先进水平,且获得了国家科学技术二等奖、山东省科技进步奖、山东省专利奖、济南市专利奖等诸多奖项;

(4)透明质酸的应用领域仍在不断扩大,微生物发酵技术和交联技术均是拓展透明质酸应用范围的关键技术,因此相关产品或技术被替代的风险较小;

(5)“国内领先”、“国际领先”、“文献报道的行业最优水平”有相应的数据或文献佐证,并非刻意夸大。

评析:基于HX生物已获准上市的事实,显然上市委认可了HX生物的上述回复。从该回复中,我们或可得到以下启示:

(1)针对技术优势,应当优选用具体性能参数(如生产效率)来证明技术先进性;

(2)对于上市委质疑公司技术是否符合国家战略导向的问题,可以援引国务院或国家部委颁发的官方文件予以说明其战略匹配度;

(3)国家级奖项是生物材料相关技术属于行业主流技术且具备技术先进性的有力证明;

(4)与之前的案例类似,如果有确实的依据,可以采用比较激进的表述,来体现技术先进性。

总结:

基于上述分析,可以看出,对拟科创版上市的不同类型生物医药领域企业而言,体现技术先进性的角度既有相同之处,亦有不同之处。

其中,相同之处可以总结如下:

(1)在技术保护方式上,均采取专利+技术秘密的方式,且拥有核心专利似乎是体现技术先进性必不可少的筹码之一;

(2)在研发人员实力上,均有人数较多的高学历人才队伍,且技术领导者往往是业内知名专家;

(3)在核心技术获奖上,往往获得过国家级的奖项,如国家科学技术进步奖、中国专利金奖、入选863/973计划等等;

(4)在主要客户上,往往已得到行业内知名客户的认可,并与其深度合作。

不同之处可以总结如下:

(1)对于创新化药企业而言,应当重点体现其化药产品市场体量大、市场前景好且技术对手技术较弱。而且,对于创新化药疗效的证明,应当提供具体的测试数据并从机理上予以明确说明。此外,还要注重核心专利的布局策略,尽可能的延长专利保护期限;

(2)对于仿制药企业而言,应当重点对自身技术进行概��、总结,优先考虑以技术平台的形式阐述其在开发难度较大的高端仿制药上的研发能力。此外,还应当针对核心技术或产品申请一定数量的专利,来辅以证明其技术先进性;

(3)对于CRO企业而言,应当重点体现其临床药物的开发能力,例如可以通过展示其临床药物的成功开发数量以及所服务的知名客户来体现其技术先进性;

(4)对于高端医疗器械企业而言,应当重点阐述其产品的技术参数优势、检测技术原理、所获得的注册证书数量、终端客户等指标情况以及与竞争对手的优势,以证明其技术先进性;

(5)对于生物材料企业而言,应当重点提供与行业先进水平的技术参数对比(如生产效率)、具体应用领域以及相关的文献来证明技术先进性。 综上,我们希望,借鉴本文总结的部分经验,未来拟科创版上市的生物医药领域企业可在证明技术先进性方面获得事半功倍的效果。