KiteSloan Kettering的双方复审程序的相关背景 2016年12月,美国专利局的专利审判和上诉委员会(PTAB)发布了有关Kite与Sloan Kettering专利的双方复审程序Inter Partes Review(IPR)的最终书面裁决(IPR2015-01719)。这一决定使得这场有关嵌合抗原受体T细胞chimeric antigen receptors(CAR)T-cells 的专利争议暂告一段落。这个双方复审程序是由Kite Pharma Inc. (以下简称Kite) 发起,挑战由Memorial Sloan Kettering癌症中心(以下简称MSKCC)持有的关于癌症免疫治疗的嵌合抗原受体T细胞的专利(US 7,446,190,以下简称190专利)。双方复审程序的请求于2015年8月提交,由美国专利审判和上诉委员会于2016年2月批准。经过审查,专利审判和上诉委员会确定,Kite没有优势证据显示190专利中所有的权利要求不具有可专利性。

双方复审程序Inter Partes ReviewIPR 双方复审程序Inter Partes Review(IPR)是2012年9月16日颁布的“美国发明法案” America Invents Act(AIA)中提出的新的授权后审查程序。双方复审程序允许第三方对已授权的专利在美国专利商标局提出专利有效性的质疑。双方复审程序只能基于35U.S.C§§102或103提出审查理由,并仅限于由已授权专利或已公开的专利组成的先有技术的基础上。虽然,任何第三方(即非专利所有人)都可以提出双方复审程序,但是请愿人必须证明,至少有一项权力要求有可能胜诉。如果双方复审程序的请求被批准并没有被解除,专利审判和上诉委员会将在提交请愿书之后的1年内(有充分合理的原由可延长处理时间至6个月)作出最终裁决。

双方复审程序有一个特点是其所导致的禁止反言效应。这意味着请愿人不得以任何理由就对于双方复审程序中质疑的权利要求,在美国专利商标局 (USPTO),民事诉讼或美国国际贸易委员会(USITC),再次提出或维持其他诉讼。

Sloan Kettering Car-T专利US 7,446,190 标题为“嵌合T细胞受体的核酸”的190专利描述了工程化T细胞受体,用于修饰T淋巴细胞以刺激其对特异性靶细胞的免疫应答。这些嵌合T细胞受体能够诱导肿瘤细胞的细胞毒性并促进癌症免疫治疗。权利要求1,190专利中唯一的独立权利要求,描述了在单一分子中通过组合活化信号传导区(CD3z),共刺激信号传导区(CD28),和结合元件形成的具有特异性核酸的T细胞受体,用于靶向治疗。

PTAB关于这一IPR的裁决 Kite根据三项先有技术(参考文献 Krause,Finney和Aruffo)的组合,以显而易见性质疑190专利的可专利性。 Krause描述了对肿瘤细胞表面过度表达的分子Gd2的嵌合CD28构建体。 Finney描述了源自T细胞受体复合物的CD28和z链的共刺激信号传导区的嵌合受体。 Aruffo报道了成功克隆人类的CD28 cDNA和CD28 cDNA的序列。Kite提出了结合这三个先有技术的三个理由:(1)将Finney的CD3z加入到Krause的嵌合T细胞受体中,使用由Aruffo提供的序列; (2)用Krause的CD28序列代替Finney的CD28序列; 和(3)用Krause和Aruffo提供的指导,使用常规方法优化Finney的CD28序列。 MSKCC并不争论所引用的先有技术的组合教导了每个权利要求的要素。相反,他们认为,Kite没有提供充足的理由证明本领域普通技术人员愿意来结合先有技术,也不能证明这样做能达到预期的成功。

专利审判和上诉委员会与MSKCC意见一致,认为Kite不能证明,对于本技术领域的普通技术人员来说,他们有足够的动力来结合Krause,Finney和Aruffo的先有技术。委员会发现,Kite不能证明Krause的CD28序列相比于Finney的CD28序列具有优越性。因此,“没有显而易见的理由将已知元素在所涉及的专利里结合起来(见KSR,550美国)”。此外,委员会进一步发现,先有技术实际上反向教导了在嵌合T细胞受体中用Krause的CD28序列替代Finney的CD28区域。因为Krause的CD28序列具有更长的胞外结构域,包括MYPPPY和LDN基序。通过将MYPPPY基序添加到Finney的双重信号嵌合T细胞受体,这将产生额外的CD28天然配体的结合位点,从而导致“脱靶”结合/激活率的提高。这种脱靶激活可以“诱导工程化的T细胞靶向和杀死其他活化的T细胞,或至少变得效率低下-在任一情况下,这都显著限制了由嵌合T细胞受体引发的任何免疫应答,或呈现安全风险。” 委员会得出结论,“在发明时,普通技术人员通常会将脱靶结合作为体现嵌合T细胞受体有效性和安全性的重要评估”。因此,普通技术人员不会愿意将Krause的CD28序列用在双重信号嵌合T细胞受体的设计中。在最终书面裁决中,专利审判和上诉委员会决定190专利中所有权力要求具有可专利性。

Car-T专利态势概述 2012年,宾夕法尼亚大学和St. Jude儿童医院拉开了CAR-T专利大战的序幕。这次场争议的中心是题为“具有4-1BB刺激信号域的嵌合受体”的美国专利(US 8,399,645)。这一争议是从St. Jude儿童医院的Dario Campana博士和宾夕法尼亚大学的Carl June博士终止双方之间的研究协议开始的。在2014年,当Juno向St. Jude儿童医院获得645专利许可时,这一知识产权争议转而成为Juno与诺华公司 Novartis之间的争议。诺华公司从宾夕法尼亚大学获得US 7,638,325的专利许可,用于开发其癌症免疫治疗的新药,CTL019。 2015年,Juno和诺华公司达成和解。诺华公司同意向Juno支付1.225亿美元,并交付在未来的美国市场CAR-T销售额中的一部分作为专利授权费。虽然专利审判和上诉委员会维持了190专利中所有的权利要求,但似乎也激发了Juno和Kite之间的另一场法律争战。在委员会的裁决公布三天之后,Juno针对Kite当前的CAR-T免疫治疗药物KTE-C19(US 6,319,494,US 7,741,465)提起侵权诉讼。同时,Kite也宣布准备上诉专利审判和上诉委员会的决定。

在癌症免疫治疗丰厚的市场利润的驱动下,更多的公司和机构,如Cellectis,Bluebird Bio,Celgene,辉瑞,Ziopharm,Bellicum等,积极地投入并参与研发新的CAR-T药物。随着下一代CAR-T免疫癌症治疗的进步,我们可能会看到更多的有关Car-T细胞这种新技术的专利申请和争战。

Patent Number Title Assignee Inventor
US 7,446,190 Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors Sloan-Kettering Institute for Cancer Research

 

 

Sadelain, Michel; Brentjens, Renier; Maher, John
US 8,399,645 Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain

 

 

St. Jude Children’s Research Hospital, Inc. Campana, Dario; Imai, Chihaya

 

 

US 7,638,325 Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform

 

 

The Trustees of the University of Pennsylvania June, Carl; Riley, James; Maus, Marcela; Thomas, Anna

 

 

US 6,319,494 Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways Cell Genesys, Inc. Capon, Daniel J.; Weiss, Arthur; Irving, Brian A.; Roberts, Margo R.; Zsebo, Krisztina

 

 

US 7,741,465 Chimeric receptor genes and cells transformed therewith

 

 

Eshhar, Zelig;

 

Waks, Tova;

Gross, Gideon

Eshhar, Zelig; Schindler, Daniel; Waks, Tova; Gross, Gideon