2019年8月26日,全国人大常委会表决通过《药品管理法》修订案。新修订的《药品管理法》将于2019年12月1日生效。本次《药品管理法》修订的亮点多多。对中国境内的医药研发企业来说,新修订的《药品管理法》不仅为医药研发企业的成本快速回收设置了新规则,还对特殊研发方向创设了优惠条件,为医药企业的研发创新航向亮起了灯塔。

一、医药研发企业可利用新规则缩短研发成本回收时间

医药研发是制药行业价值链的上游阶段,却也是新药上市前时间成本最高的阶段。长期以来,我国药物临床试验的管理模式为“严进宽出”,必须经过药监部门和伦理委员会的审批,拿到批件后开展试验[1]。据统计,在以往实践中,以原研化学药为例,从立项到临床前研究、临床试验审批再到临床试验研究完成(即生产申请前的过程)至少需要5-7年[2]。其中,新药临床试验审批至少需要8个月,而在审批申请提交前,药检所还需要对药品进行质量检验,药企在申报时需要提交该检验结果。据了解,按照以往法律和政策,药企从药品完成临床前研究到正式进入临床试验阶段一般需要12至18个月,也就是说等待临床试验批件至少占原研化学药研发阶段时间的七分之一。这不仅延长了药企研发成本回收的时间,还给新药进入临床造福患者造成阻碍。

本次《药品管理法》的修订,着重强调了国家支持以临床价值为导向的药物创新。实现药品临床价值不仅是国家从保护和促进公众健康角度考虑的政策内容,也是医药企业实现科研变现、可持续发展的重要内容。这一修订表明国家以立法鼓励药企以治病救人为目的研发药品,鼓励药企可持续发展。为落实临床价值导向政策,新修订的《药品管理法》采纳了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见(2017.10.08)中“优化临床试验审批程序”的意见,以法律再次确定临床试验默示许可制度和生物等效性试验(以下简称“BE试验”)备案制度,表明国家进一步推进行政审批流程简化、时间缩短的决心,有利于药企研发成本回收和患者尽早获得新药。

(一)利用临床试验默示许可制度及其配套制度加速通过临床试验

2018年7月24日发布并生效的《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(国家药品监督管理局公告2018年第50号)(以下简称“药监局2018年第50号公告”)中第三条规定,申请人提交临床试验申请和申报资料后,药审中心应在5日内完成形式审查,符合要求或按照规定补正后符合要求,发出受理通知书,自受理缴费之日起60日内,未收到药审中心否定或质疑意见的,申请人可以按照提交的方案开展临床试验。新修订的《药品管理法》第十九条延续了上述审批程序和期限,要求国务院药品监督管理部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者,逾期未通知的,视为同意。

默示许可制度的设计是为了节约药企获得批文的等待时间,而不是降低国家对临床试验方案的质量要求。为了保证临床试验方案的质量,与临床试验默示许可制度配套地,新修订的《药品管理法》第二十二条规定了临床试验监控制度。在药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险的,一方面,临床试验申办者应当主动及时调整方案、暂停或者终止试验,并向药监局报告;另一方面,药监局也可以责令调整方案、暂停或者终止试验。

需要注意的是,默示许可制度缩短的仅是等待审批的时间,而非临床试验申请准备的时间。根据药监局2018年第50号公告,在新药首次药物临床试验申请之前,临床试验申请人还需要通过沟通交流会议的论证。申请人需要向药审中心提交沟通交流会议申请并提交资料,并在正式召���会议前对初步评审意见和解答意见进行反馈,如问题已解决可不再正式召开会议;如问题未解决,仍需召开会议并在会议中就相关问题论证,沟通交流会议之后如需补充资料和数据,还要提交补充。只有沟通交流会及会后补充完善的资料和数据能够支持开展临床试验的情况下,申请人才可提出临床试验申请。据了解,目前实践中已经取消了临床试验前的强制药检,只有药检所认为药品可能存在质量问题时才主动检验,而相对地,沟通交流会议成为药企必须参与的临床试验申请准备内容。

因此,缩短审批时间和默示批准并不意味着药企可以降低临床试验设计标准和申请准备的标准或者减少准备内容,只有药企从自我提升临床试验方案的质量做起,才能充分发挥“沟通交流会议+默示许可制度+试验监控制度”的最佳效率,真正加速临床研究。

(二)利用BE试验备案制度发展仿制化学药

此制度主要适用范围是仿制化学药。早在2015年8月9日发布并生效的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)中,国务院即将“仿制药生物等效性试验由审批改为备案”作为我国医药产业快速发展审批制度改革的主要目标之一;随后在2015年11月11日发布并生效的《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第230号)中,食药监明确自2015年12月1日起,仿制药BE试验由审批制改为备案制,申请人开始试验前30天向食药监提交备案资料;在2015年12月1日发布并生效的《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号)中,食药监将BE试验备案制度适用的药物范围进一步明确,一般包括已上市原研药的仿制药、已批准在境内上市的需要通过BE试验开展相应变更研究的化学药和已在境内上市的需要通过BE试验与原研药或国际公认的仿制药进行质量和疗效一致性评价的化学药。

新修订的《药品管理法》第十九条中的表述似乎扩展了BE试验备案制的适用范围,但是,鉴于目前食药监2015年第257号公告指明的备案范围之外的药品的BE试验备案程序尚无明确规定,药企实施BE试验备案制度时,适用范围仍应以公告规定的仿制化学药为准,不宜扩展适用,以免药品注册时不予批准。

二、医药企业的特殊研发可走特殊通道

(一)新特药的研发可走附条件审批通道

随着医学发展,目前医疗中已有的药品已经能够一般满足临床需要,但是由于疾病的复杂性、个体的特殊性等,仍存在药品不能满足临床需求的情况,药品创新研发的目的就是为了解决未满足的临床需求。典型的未满足的临床需求包括[3]:(1)针对严重疾病的部分药物的疗效、安全性仍存在问题,尚需改进。(2)针对罕见疾病的治疗药物严重缺乏。截至2018年12月,我国《第一批罕见病目录》中纳入的121种罕见病中,74种已在其他国家和地区有适应证药物上市销售,但是由于市场狭小、研发成本高、临床试验开展困难等问题,其中9种罕见病在中国境内无药,22种罕见病为超适应证用药[4]。(3)对新发现疾病、新发病机制,针对性治疗的药品缺失。

为扭转临床不利的局面,新修订的《药品管理法》第十六条第一款特别强调:国家支持对人的疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新,鼓励具有新的治疗机理、治疗严重危及生命的疾病或者罕见病的新药研制

针对尚无治疗手段的严重危及生命的疾病,为使患者早日用上新药,《药品管理法》第二十六条确定了附条件批准制度。即,对治疗危重疾病的药物,如果临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。附条件批准是加速特定药物发挥临床价值的重要举措,但是相比于完整通过各期临床试验的药物来说,通过加速审批获得上市的药物因试验数据不完善而产生药不对症、不良反应等情况的概率可能更高。为降低附条件批准上市药物使患者承担的风险,第七十八条进一步规定,对附条件批准的药品,药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成相关研究,如果逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的,药监局将依法处理直至注销药品注册证书。这表明,附条件批准绝不是减轻药企的研究和试验任务,国家在为治疗危重疾病药物上市开通便捷通道的同时,要求药企承担与一般途径上市药物一致的完善和监控责任。

另外,结合医药研究热点,第十六条第一款还有意引导药企研制对人体具有多靶 向系统性调节干预功能等的新药。寻找和确定药物靶点(药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子)是现代新药研究与开发的关键[5]。理想的靶向药具有准确、高效、副作用小的特点。传统靶向药以“一药,一靶,一病”为研究基础,但随着临床实践经验的积累和系统生物学的发展,人们发现多靶点药物的协同效应往往能对疾病产生更好的治疗效果,基于系统生物学的多靶点药物发现理念逐渐成为一种新的趋势[6]。然而,我国药品创新目前大多针对结构、工艺和制剂,很少针对靶点进行[7]。因此,新修订的《药品管理法》特别鼓励药企针对这一具有潜力的医药领域进行创新,有助于逐渐缩小我国医药创新与发达国家的差距。

(二)儿童用药的研发将获优先审批

儿童用药因受到包括儿童发育药理学特点以及对剂型规格和辅料的特殊要求、儿童临床试验机构和受试者数量有限、儿童用药研发伦理问题和市场准入政策等限制[8],所以始终未能成为我国药企研发的重点对象。据统计,国内超过90%的药物没有儿童专用型,而且在利润空间小、限制因素多的情况下,企业也不愿意投入人力和财力对在儿童临床上长期使用的安全有效的仿制药进行再评价和说明书修订[9]

近年来,为解决儿童用药困境,激励药企开发儿童用药,国家卫计委、发改委等相关部门针对儿童用药先后出台了《关于保障儿童用药的若干意见》(国卫药政发〔2014〕29号)、《关于临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定基本原则及首批优先审评品种的公告》(2016.01.29)、《国家食品药品监督管理总局关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》(食药监药化管〔2017〕126号)等文件,推行儿童用药优先审评审批制度、仿制药国外临床试验数据可用于国内注册申请等便于儿童用药上市的政策。

新修订的《药品管理法》第十六条第三款延续了上述政策,原则性表明:国家采取有效措施,鼓励儿童用药品的研制和创新,支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格,对儿童用药品予以优先审评审批。目前在儿童用药领域仍然缺乏相关专门程序和配套技术标准,新修订的《药品管理法》放出这一原则性信号后,预计相关部门会尽快出台详细标准和程序。然而,由于儿童用药特殊性高,可以预测相关标准和审批程序会比成人用药更加严格,因此,有意开展儿童用药研发和补充研发的企业,下一步需要持续跟进相关标准和程序的出台,避免盲目进入相关领域,浪费医药研发资源。

三、中药技术评价体系将助力现代科技推动中药创新

中医药是中华民族在实践中积累的智慧财富。长期以来,我国的中医药研究主要以民间的保护和传承为主,2003年才出台《中医药条例》对中医药学的继承与发展给予立法保护。但是,对中药保护与发展方式方法的法律规定,直到2017年出台《中医药法》才有所体现,其中第二十七条和第二十九条分别提及国家鼓励运用现代科学技术开展中药饮片炮制技术研究、国家鼓励运用现代科学技术研究开发传统中成药。新修订的《药品管理法》在第十六条第二款中继续原则性强调了中药在现代科技下的传承与创新:国家鼓励运用现代科学技术和传统中药研究方法开展中药科学技术研究和药物开发,建立和完善符合中药特点的技术评价体系,促进中药传承创新

中药与现代科技结合,是当下中药传承与创新的必然。在新药研发不断发展、药品评审逐步严格的趋势下,利用现代科学技术手段筛选中药有效成分或有效部位、研究药代动力学、剔除毒性或副作用成分等不仅可以提升中药的药效和安全性,还有利于中药研发水平的提升,推进以中药资源为基础的活性化合物发现、经典药方和中成药创新[10]

符合中药特点的技术评价体系的建立和完善也是中药适应现代药学评价制度的必需。与现代西药新药研发从实验室到临床这一过程不同,中药的新药研发是一个从临床到实验室再到临床的过程,而且一般西药在成分和药理上较中药更为清晰。如果采用评价西药新药的体系审查中药新药的安全性、有效性和质量可控性,很可能造成基于有效古方开发的中药新药因不能满足数据和资料的要求而无法过审,优质传统中药资源的浪费[11]。对中西医药的上述差别,立法和行政机关已经察觉,因此,不仅新修订的《药品管理法》延续了对中药材和中药饮片审批管理的例外,而且现行《药品注册管理办法》也已对中药和化学药品、生物制品的注册和申报资料要求有所区别。然而,由于在技术参数和审查标准方面欠缺明确的法律法规和技术评价标准,中药新药也因此经常被不合理的参数范围阻挡,难以推到实际生产,临床价值难以实现。因此,本次《药品管理法》修订后,对中药领域的创新,药企需要着重关注相关机构如何通过构建符合中药特点的技术评价体系落实推进中药新药临床价值实现的政策,以调整企业中药研发的策略和标准。

总体来说,新修订的《药品管理法》为医药企业下一步开展创新研究指引了方向,确定了以临床价值为导向的创新大方向,着重通过加速临床试验相关审批、附条件审批、优先审批等行政管理方式,促进医药企业积极创新,特别鼓励中药、危重疾病用药、罕见病用药、靶向药、儿童用药等尚未满足临床需求的领域的医药创新。在新法修订对医药企业总体利好的情况下,医药企业需要结合自身优势,密切关注相关配套法律法规和详细技术标准,选择深入创新的特定领域,以实现保护公众健康和企业可持续发展的双赢。