引进药品品种、转让药品技术是医药企业之间常见的合作模式,也是药品资产交易长期活跃的领域。作为一项技术高度集中、资金占用巨大、独具行业特色的交易类型,我们结合实务经验,根据药品类型与研发阶段的不同情况,总结了一些常见的药品资产交易模式。本万字长文包含三个部分:(1)概述现行法律框架下药品资产交易的各类常见模式;(2)以进口药品License-in交易为例对协议要点进行进一步梳理;(3)探讨新版《药品管理法》出台后对药品资产交易的影响。

第一部分 药品资产交易的常见模式

在尝试总结现行法律框架下药品资产交易模式时,我们从国产药品和进口药品两个大类为出发点进行探析。

国产药品交易模式梳理

药品上市与否(即是否已取得药品批准文号)对药品的市场价值及潜在开发价值具有重要影响,在实际进行相关转让或许可交易时也存在区别,因此我们拟按照已上市国产药品和未上市国产药品两类,对药品资产交易架构进行梳理。

1. 已上市国产药品的常见资产交易模式

在药品上市许可持有人(下称“MAH”)制度试点方案出台之前,我国药品资产交易中常见的模式为药品技术转让,即依据《药品技术转让注册管理规定》(国食药监注〔2009〕518号)(下称“《药品技术转让规定》”)等相关规定,进行新药技术转让或药品生产技术转让。在MAH制度试点方案自2015年11月在我国拉开帷幕后,在试点范围内由MAH转让上市许可的药品资产交易成为近年来新涌现的交易模式。因此,对于已上市国产药品的资产交易部分,本文将主要从“药品技术转让”和“MAH转让”两个维度展开。

① 药品技术转让交易

为了获得一款药品在中国生产、销售的全部权益,过去一段时间内,国内药品生产企业之间可能会选择通过向药品监督管理部门申请药品技术转让(为表述方便,下文所称“技术转让”的内涵包含“转让”和“许可”,相应地“许可方/被许可方”的内涵包含“转让方/受让方”和“许可方/被许可方”)的方式实现这一目的。

根据《药品技术转让规定》,已获得《新药证书》及药品批准文号的原持证人(A)可申请新药技术转让或药品生产技术转让,以将该药品的《新药证书》、药品批准文号以及相关专利、生产技术等一并转让给新持证人(B),B为此应向A支付交易对价;申请成功后,B将获得新的药品批准文号,代替A进行该药品的生产和销售,而A持有的原药品批准文号将被注销。该交易模式项下各方主体之间的资金流向与药品货物流向如以下图1所示。

② MAH转让交易

2016年5月26日,《药品上市许可持有人制度试点方案》(下称“MAH试点方案》”)的出台,标志着世界上较多国家实行的MAH制度正式在我国十个省市内开展试点,并为《药品管理法》的修改和未来MAH制度在全国范围内的落地实施积累经验、铺平道路。根据2018年10月26日《全国人民代表大会常务委员会关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,MAH制度的试点期限延长至2019年11月4日。

根据《MAH试点方案》的规定,原MAH (A)可以向受让方所在地省级药品监督管理部门提出申请,将持证主体变更为新MAH (B),为此B应向A支付交易对价;当B成为新MAH后,B可以选择自行生产,也可以选择委托其他药品生产企业生产药品。该交易模式项下各方主体之间的资金流向与药品货物流向如以下图2和图3所示。

2.未上市国产药品的常见注册持证方案

当药品资产交易的标的为未上市药品时(即拟交易药品尚未取得药品批准文号),为了实现交易当事方(可能是许可方/转让方,也可能是双方)对于《新药证书》的持证需求、实现被许可方获得生产和销售标的药品的权利,实务中可能存在如下交易模式:

①《新药证书》+ 药品批准文号方案

  • 《新药证书》和药品批准文号均由被许可方持有

国内药品生产企业/研发机构(A)将正在研发的药品的相关技术转让或许可给国内药品生产企业(B)使用,B以自身的名义直接申请《新药证书》并最终获得药品批准文号;该等交易模式能够使得B获得该药品全部的证照。该交易模式项下各方主体之间的持证方案、资金流向与药品货物流向如以下图4所示。

  • 《新药证书》由双方共有、被许可方持有药品批准文号

有时药品研发企业会要求获得《新药证书》(比如为申请高新技术企业资格、财政补贴、登陆资本市场所需题材之目的等),在此情形下,根据现行药品注册相关法规,AB共同注册成为《新药证书》的持证主体,之后B以自身的名义申请并获得药品批准文号。该交易模式项下各方主体之间的持证方案、资金流向与药品货物流向如以下图5所示。

被许可方持有药品批准文号)

MAH方案

当药品技术转让或许可的双方均处于MAH制度试点省市之内且标的药品也属于MAH制度试点范围之内时,双方可根据各自的商业目的达成如下交易方案:

  • 联合研发方作为药品受托生产方

根据《MAH试点方案》以及药品监管部门的官方解答,MAH试点制度项下,药品上市许可只能为一家主体所持有。在多家企业对药品进行联合研发的情况下,各方需要协商并选出一家实体作为MAH。在此情形下,如果A对于作为MAH有需求,B通常就只能成为药品的受托生产方。该交易模式项下各方主体之间的持证方案、资金流向与药品货物流向如��下图6所示。

 

  • 被许可方作为MAH

在A单独研发药品或A与B联合研发药品的情况下,若A并没有持证需求,则A可以将药品生产技术转让给B,那么B可以自己的名义申请成为MAH,并根据实际情况选择自行生产药品或委托生产药品。该交易模式项下各方主体之间的持证方案、资金流向与药品货物流向如以下图7和图8所示。

进口药品交易模式梳理

1. 进口药品的License-in交易

近几年药品跨境交易方兴未艾,越来越多的中国药品研发、生产企业选择通过License-in的方式丰富自身管线;而对外国药企而言,也可以凭借License-in交易将其药品顺利推进中国市场。该交易的内涵为:国内药企(B)向国外药企(A)支付一定的入门费、里程碑费以及未来的销售提成等费用,获得境外药品在中国地区的研发、生产和销售的商业化权利。

进口药品License-in交易往往分为以下两个阶段进行:

① 进口药品阶段

A将与药品相关的技术资料给到B,由B负责先将该药品注册成为一款进口药品(A作为进口药品注册证的持证主体),该阶段各方主体之间的资金流向与药品货物流向如以下图9所示。

② 进口转国产阶段

B需要在A的配合下在国内建立生产该药品的生产场地、生产线以及取得相关资质,待B的生产条件满足之后,双方对该药品的生产技术进行转让,以实现该款药品的国产化。之后B可在国内自行生产并销售该款药品,该阶段各方主体之间的资金流向与药品货物流向如以下图10所示(License-in协议的具体安排详见下文第二部分)。

实务中之所以通常会有如上两个阶段的安排,一方面是由于B向A支付了巨额的入门费,而其建立自身的生产线需要时间,因此,需要尽快实现产品的上市销售以收回成本;另一方面是该药品专利(特别是化合物专利)的保护期可能剩余的期限不多,为了最大程度地利用该药品的相关专利,双方一般会选择先注册为进口产品实现上市销售,以尽可能地充分利用专利保护带来的独家收益。

2.合资开发模式

在上述License-in交易基础之上,也有国外药企(A)与国内药企(B)通过建立合资公司,由A向合资公司提供药品技术许可,并由合资公司负责完成产品在中国的注册、生产、推广和销售的模式进行交易。合资公司可能进一步引入相关投资机构以获得药品注册、推广所需的资金,并可以设立相关股权激励计划(ESOP)对高管人员或核心技术人员进行激励。此外,合资公司还可根据商业需要聘请CMO、CRO和/或CSO负责产品在中国的生产、研发及推广事宜。该交易模式项下各方主体之间的持证方案、资金流向与药品货物流向如以下图11所示。

第二部分 Licensein交易的协议要点

近几年跨境药品License-in交易数量增长迅猛,越来越多的国内外药品企业参与其中。但是药品License-in交易并非简单的技术许可协议,交易双方需要考量的因素更为庞杂,诸如许可范围、对价支付、IP与数据、药品的供应与生产等方面的问题均需要双方进行协商、妥善安排并准确反映到协议当中。因此,本文拟对License-in交易的协议要点进行简要梳理,以帮助境内外药品企业在今后的License-in交易谈判过程中识别其需要关注的各类商业及法律问题。

许可范围

1.许可标的范围

License-in交易的核心是境外许可方将与药品相关的专利、专有技术以及数据等向被许可方授予许可。确认上述许可标的(许可产品)的范围,必须要理清许可产品的定义。常见的许可产品定义为“包含某种化合物/生物制品作为其活性药物成分(API)”。由于该定义直接决定了授予许可的各项IP的范围,因此是否对其作出限制(例如定剂型和适应症),需要交易双方慎重对待。另外,许可标的是否包含许可方在协议签署后开发的相关技术也是需要双方考量的事宜。

2.许可权利范围

许可权利范围主要包含地域范围和行为范围两个维度。一般而言,国内企业签署的许可区域主要为中国大陆地区,但也有部分交易的许可区域包含香港特别行政区、澳门特别行政区或者台湾地区。在此情形下,由于不同区域的药品注册规则不同,各方需要明确某些义务和责任是在所有地区内均适用还是仅在中国大陆区域内适用。

许可行为的范围应当根据各交易中被许可方承担的义务来确定,一般包括为了研究、临床实验、药品注册、推广、销售、进口、生产的目的使用许可标的。

此外,双方还需考虑许可权利是否包含分许可权以及分许可权的行使方式(如是否需要获得许可方的事先同意)。

对价支付

License-in交易的对价一般分为入门费、里程碑费用以及后续的许可费三个组成部分。

1.入门费

被许可方为了获得许可权利,需要在协议签署之后较短的时间内向许可方支付的一笔入门费。双方除了需要协商该笔费用的金额以外,还需要关注付款的时间节点。一般而言,该笔费用需要在协议签署后特定日期内或许可方交付全部技术资料和数据后特定日期内,由被许可方一次性支付。

2.里程碑费用

由于许可产品在中国可能需要重新进行临床试验,根据药品注册步骤,双方会设定特定节点下支付特定金额的里程碑费用。一般而言,里程碑付费节点包含获得临床试验批件、临床试验入组达到特定人数、提出药品注册申请以及获得药品注册批件。

3.许可费

产品上市销售后,许可方往往还会要求被许可方支付特定比例的利润分成。对于许可费,双方需要考虑:(1)许可费计算依据——一般而言以净销售额计算,但需要厘清计算净销售额时可以扣减的项目(例如税费、折扣、运费、保险以及其他销售费用);(2)许可费调整机制——在许可IP被政府部门裁定无效或者市面上出现仿制产品时,被许可方往往会要求下调许可费。

IP & Data

1.前景IP归属与许可

对于协议签署前的背景IP(Background IP)归各自所有,交易双方一般不会有争议。但前景IP(Foreground IP,包含许可方完成的和被许可方完成的前景IP)的归属以及后续许可安排,往往是双方谈判过程中的焦点问题。

2.IP陈述保证

许可方是否愿意承担在许可区域内不侵犯他人IP的陈述和保证,可能会根据许可IP的类别有所不同。如果许可方在许可区域内拥有已授权的专利,则其应该做出上述保证;但如果许可IP不包含专利,只有相关技术诀窍(特别是许可方是境外仿制药生产商的时候),许可方往往不愿意承担该等陈述和保证,届时被许可方需自行判断许可区域内的IP侵权风险(可选择进行FTO风险排查)。

3.临床试验数据

一方面,许可方会要求被许可方对药物临床试验数据的真实、准确、完整性进行负责;另一方面,对于药品在中国的临床试验数据,许可方可能会要求被许可方向其共享,以便未来该产品在其他地区申请注册而使用。但由于被许可方向境外提供该等数据受到中国相关法律法规的限制(网络安全法、人类遗传资源管理条例等),可能需要对该等共享安排作出一定的限制;同时被许可方也可能会要求许可方提供一定的互惠安排。

供应与生产

1.许可方生产阶段

如前所述,一般License-in交易中的第一个阶段是将药品注册成为进口药品,由许可方负责生产,因此该阶段下,双方应当对许可产品的质量、供应价格、采购方案、价款支付等药品经销项下的内容(或者通过另行签署供应协议的方式)作出约定。

被许可方需要注意的是:有时许可方可能会主张其仅负责药品符合其境外生产商的出厂规格,该等安排可能会给被许可方造成不利影响,特别是当药监局核准的药品规格与境外出厂规格存在差异时,有可能导致相关药品无法通过海关的口岸检测。

2.生产技术转移

License-in交易中后期最关键的一环是生产技术转移,双方应当在协议中确定转移触发条件(一般为被许可方具备生产条件和资质)和转移权利义务(许可方应当为技术顺利转移而履行的各项义务,特别是技术)。有些交易中由于双方对于未来的技术转让事宜无法事先协商一致,因此可能仅对技术转移作出原则性规定,将后续技术转移的具体事项交由未来另行约定。

3.被许可方生产阶段

在完成技术转移之后,被许可方开始自行生产该等药品。此时如果被许可方需要从许可方或其指定的主体采购特定原料药时,则被许可方最好要求许可方促使被许可方与原料药供应商另行签署特定的供应协议,并确保该协议中包含被许可方要求的特定条款;并且许可方还需要为该等原料药承担相应的保证责任。

期限与终止

1.有效期

一般而言,在许可IP中包含专利的情形下,协议的有效期自生效日起到所有许可专利到期为止;在许可IP中不含专利的情形下,需要双方根据协商确定特定的合作期限。

2.终止

除了常规的终止情形以外,License-in交易还包括一些特有的情况,例如在特定时间节点若药品未能取得注册批件,双方均有权终止协议。另外,由于被许可方是主要的付款方,一般会需要更多的单方解除权情形(如许可方未能完成技术转移、许可IP中的核心专利在特定期限之前失效或被裁定无效;生产销售许可产品侵犯第三方IP等)。协议终止之后,双方还需确认被许可方存货的后续安排(如继续销售还是转卖给许可方指定主体)。

3.退款

由于被许可方支付的入门费和里程碑付款金额均较高,有时被许可方会要求许可方在特定情形下(如特定期限没有拿到药品批文,专利被他人起诉导致无效等严重损害被许可方利益的情形)应返还已支付的入门费、里程碑费用和许可费。若双方同意该等退款安排,则还需要协商相应的退款比例。

其他条款

1.联合指导委员会

从药品临床试验直至上市销售之间需要双方密切配合,并且为了药品能够顺利注册,很多细节方面的问题需要双方在协议履行过程中及时地协商和讨论。为此,License-in交易中会有一个常见的安排,即联合指导委员会(Joint Steering Committee,下称“JSC”)。双方一般会各派几名专业人士作为JSC的成员,定期召开会议以协商协议履行中的细节问题。因此双方应当对JSC的组成人员、意识周期和方式、讨论事项的范围(如临床试验方案、推广方案等)以及争议事项的决定权等进行协商。

2.排他性条款/不竞争

为了使双方的合作更加紧密,并且使许可产品在许可区域内得到最大程度的商业化,双方通常会在协议中约定各自的排他性义务(不竞争承诺)。

第三部分 新《药品管理法》对药品资产交易的影响

伴随着新修订的《中华人民共和国药品管理法》(主席令〔2019〕第31号)(下称“新《药品管理法》”)的出台,《药品注册管理办法》、《药品技术转让规定》等相关配套法规也将迎来较大的变动,这必将对现行法律框架下存在的药品资产交易模式产生较大影响。实务中,交易双方可能会选择在上述配套规则明朗之后再行决定具体的交易方案。在此,我们根据新《药品管理法》的具体规定,对未来在药品资产交易领域可能发生的变化提出一些设想和问题,并期待在未来相关法规正式出台之时可以得到答案。

药品技术转让

新《药品管理法》第四十条规定MAH可以转让药品上市许可,该规定正式确认了药品上市许可的可转让属性。但药品上市许可的转让往往伴随着药品背后的技术转让,现行的《药品技术转让规定》的规定已经与新《药品管理法》确立的MAH制度脱节。未来在药品上市许可转让制度以外是否还会存在单独的药品技术转让程序,以及该等转让需要满足的条件和手续仍需相关配套规则予以明确。

Licensein交易模式的跨境委托生产

一方面,根据新《药品管理法》第三十二条的规定,MAH可以自行生产药品,“也可以委托药品生产企业生产”;“委托生产的,应当委托符合条件的药品生产企业”。相较于《MAH试点方案》,新《药品管理法》未将受托生产企业限定在“试点行政区域内”,亦未将其限定在中国境内,并且只强调了符合条件,并未要求其一定要获得《药品生产许可证》。

另一方面,新《药品管理法》将原先各类药品的相关证照(进口药品注册证、药品批准文号和新药证书)统一表示为药品注册证。因此,未来在���内MAH直接委托境外生产企业生产药品,或者境外MAH直接委托境内药品生产企业生产药品,都存在理论上的可行性。

如果上述设想确实与立法部门的修法方向契合,那么未来的License-in交易将可能省去将药品注册成进口药品的第一环节,而是由境内被许可方直接申请成为该药品的MAH(以避免目前License-in交易中普遍存在的由境外许可方在交易初期依旧持有进口药品注册证的尴尬境地),同时保留境外生产的安排。在境内生产条件满足之后,通过变更受托生产方的方式将其转化为国产药品。该设想的交易模式下各方持证安排、资金流向与药品货物流向如以下图12所示。

当然,上述模式最终是否能够实现,还是要等待最终修订的《药品注册管理办法》等相关规定的出台才能揭晓。

我国目前的药品资产交易模式众多,常见的交易架构包括药品技术转让、MAH转让、进口药品License-in等。随着新《药品管理法》的出台,我国的药品资产交易正在经历深刻变革,我们将持续关注药品交易领域立法动态的变化,确保企业在开展境内外药品资产交易时满足合规需求,寻找到合适的药品上市路径,并最大程度的保护客户的利益。