仿制药是指与原研药在剂量、安全性、效力、质量、药效以及适应症上均相同的一种仿制药品。现代仿制药起源于1984 年9月美国国会签署通过的《Hatch-Waxman法案》(《药品价格竞争和专利期保护法》,自1984年11月起正式实施),该法案创造了仿制药的现代审批体系。对于仿制药而言,该法案采用了简化新药申请(ANDA),以生物等效性试验代替此前的临床试验。根据该法案规定,只要新药厂能够证明自己的产品与原研药的生物活性相当便允许其仿制该原研药,并允许仿制药在原研药专利到期前开始研发,从而大幅降低了仿制药研发上市所需的时间与费用。随后,仿制药市场迎来了蓬勃发展并且保持高速发展,据估计,2019 年全球仿制药市场规模有望达到约5000亿美元。

中国是化学仿制药大国,自建国以来,中国上市的新药绝大多数为仿制产品。据统计,截止到2017年底,中国有4000多家原料药和制剂生产企业,其中90%以上都是仿制药企业。近17万个药品批号中,95%以上都是仿制药。预计到2020年,中国仿制药市场规模将达到14116亿元。但中国并不是仿制药强国,长期以来,中国的仿制药生产一直处在低水平仿制和低利润混战当中,仿制药药效与原研药差距较大,导致中国患者倾向于使用原研药而不是仿制药。

(数据来源:国家食品药品监督管理局)

那么,是什么原因导致了中国仿制药的现状?中国仿制药的未来出路又将如何?以下,笔者尝试结合中国仿制药的发展历史对这些问题进行初步探讨。

一、中国仿制药的发展历史

考虑到中国的药品中95%以上为仿制药,中国仿制药的发展历史实际上就是一部中国制药行业的发展历史,按时间顺序大致可以划分为以下几个时期:

1. 1949-1978年,中国的现代制药工业从零起步,尽管建立了一些小型药厂,但是中国总体上处于缺医少药的处境,导致在很长一段时间里,土霉素、红药水和紫药水这三种有毒的药物被广泛使用,合称“三大神药”(参见,参考文献1)。

2. 1978年-2000年,合资企业的大量建立促进了中国制药行业的发展,也使大量的中国药企在竞争下转向研发仿制药,截至2000年,中国通过仿制基本完成了对常见进口药的覆盖。但是在此期间促进仿制药行业发展的宽松导向的审批制度,也同时导致了国产仿制药良莠不齐。

3. 2000年-2007年,中国仿制药快速发展,中国药品审批进入了一个新的“膨胀期”,大量仿制药获批,其中掺杂了许多低劣的仿制药。国产仿制药“疗效差”和“低仿”的名声也主要是在此期间形成的。

4. 2007年-2015年,中国药品审批开始放缓,2015年审评积压高达18500件。中国仿制药的发展开始进入停滞期。有报道称,当时一个仿制药从递交临床申请到拿到上市批件,要用6-7年甚至8-9年。

5. 2015年-至今,为了提高中国仿制药的质量,自2015年开始政府出台促进创新药研发和仿制药质量提升的政策。2015年7月22日国务院明确指出加快仿制药一致性评价(参见,参考文献3),国家食品药品监督管理局(CFDA)随即要求2018年底前要完成289种常用仿制药(涉及17740个批准文号以及药品生产企业1800多家,占全部化学药品制剂生产企业的61.7%)的一致性评价,没有通过的将注销药品批准文号。一致性评价使中国仿制药进入了一个新的发展时期。

二、中国仿制药行业面临的主要问题

1. 中国药企制剂工艺的落后

仿制药技术难度尽管没有原研药那么高,但做成疗效相当的仿制药品,其制药技术也是相当重要的。如果说原研药的难点在于各种新药的开发和筛选,那么仿制药技术的重点则更多的在于生产技术以及生产工艺。换句话说,对于仿制药生产来说,“原料药不是药,会制剂才是王道”(参见,参考文献5)。

从药品的生产流程来说,首先需要通过化工原料的化学反应,制备出“医药中间体”,并从中得到有效成分,称为“原料药”,然后要加入“药品辅料”做成适宜的剂型。药品辅料通常包括诸如淀粉、崩解剂、黏合剂等物质,而药物剂型就是药物的最终使用形式,诸如片剂、胶囊剂、粉剂、缓释剂、控释剂等。

一般情况下,只要知道了有效成分的分子式,就可以通过常规的化学合成方法来合成原料药。仿制药生产的真正难点在于选择“药品辅料”和制备药物剂型的制剂工艺,制剂工艺对药物的最终效果影响很大,同样的原料药,不一样的辅料和剂型往往会产生明显不同效果,甚至会没有效果或者产生有害效果。原研药的药企一般会将这方面的资料视为技术秘密而仅在药品审批和专利申请时公开有限内容。

剂型对疗效的发挥也起着重要作用。首先,由于药物的性质不同,要求制成适宜的剂型,才能起到应有的药效,如胰酶遇胃液易致失效,不宜直接口服而应制成肠溶胶囊或肠溶片服用,使之在肠内发挥药效。又如胰岛素、硝酸甘油口服能被胃肠消化液破坏失效,因而前者须制成注射剂,后者常制成舌下含片应用���其次,有时同一药物,剂型不同,其作用的快慢强度、持续时间及其产生的副作用均有所不同。例如茶碱为平滑肌松弛用药,它可以制成注射剂、片剂、栓剂及缓释制剂等到几种不同的剂型号,他们的药理作用基本相同,但注射剂是速效的,适宜于哮喘发作时用;栓剂量是直肠给药,避免了茶碱对胃肠的刺激性,减少了副作用; 片剂的作用时间是中等的,便于生产和使用; 缓释片可维持 8~12 小时,减少了服药次数,使哮喘病人可以免于夜间服药。应当指出,有的药物制成不同的剂型后,则呈现出不同的治疗作用。如将硫酸镁制成浓溶液口服,有致泻作用,如将其制成注射剂量应用,则其作用与用途完全不同,可用于抗惊厥、子痫等症,而无致泻作用(参见,参考文献11-13)。

药用辅料在相当程度上决定了药物制剂的质量。不同剂型对辅料的要求不同,因而需要符合各种需要的优质辅料。 我国近年来对药用辅料的研制、生产和推广做了大量工作,对制剂工业发展起了很大作用。但在品种上,规格上还比较少,质量还欠稳定,尚需进一步开发研究,并完善质量标准以满足药物制剂生产的需要(参见,参考文献14)。

制剂工艺的提高是一个需要长期积累的过程,称其为工业底蕴也不为过。经过改革开放几十年来的发展,中国药企在原料药生产方面已经基本没有问题,甚至每年都在大量出口原料药,但是制剂工艺却一直是中国药企的薄弱环节,这也直接造成了中国仿制药长期处于低仿的尴尬处境。针对许多仿制药,中国药企虽然能够生产出有效成分,但却因为制剂工艺的问题而没法生产出效果与原研药类似的仿制药。

落后的制剂工艺不仅直接影响了中国仿制药生产,而且也制约了中国原研药的开发。究其原因,很多时候原研药的研发是始于发现了有效成分,而后期对有效成分的开发药用与制剂工艺息息相关,如上文所述,落后的制剂工艺显然可能会无法发挥出有效成分应有的效果而导致原研药开发的失败。

此外,每家药企拥有的生产设备存在差异,有时候一个小的因素就会影响整个药品的质量。好的生产设备通常意味着高的售价,总体来说欧美发达国家进口的设备质量更有保障,但有些中小型企业为了节约成本会使用便宜一些但可能存在质量问题的国产设备。所以需要大力发展的是整个由上至下的工业链条(参见,参考文献15)。

2. 中国药企整体发展滞后,上下游配套较差

目前4000多家中国制药企业中,90%以上都是仿制药企业。全国17万药品批文中,95%以上都是仿制药,完全拥有自主知识产权的只有30种左右。

中国生产的药品主要在国内销售,在WHO药品预认证项目通过的品种不足印度1/10。2015年中国药品销售总金额为1.22万亿元,其中仿制药为8436亿元。

中国医药的上下游情况如下。在上游环节中,中国药企生产的原料药为1500余种,而可生产的辅料仅为500种,相比之下,美国可生产的辅料为1500种,欧洲为3000种。而在下游环节中,中国药企的制药设备大量依靠进口,生产工艺老化,且质控体系不健全。

3. 既往审批标准宽松,已有批文质量不高

美国FDA的标准是统一以原研药为基准。而在中国,此前实行的《药品注册管理办法》规定,仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用;已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。这也就意味着,仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照。

因此,按照中国的相关规定,除了首仿药要求按照创新药进行比照的标准外,通常仿制药的比照研究对象不是必须以原研药为参照,换句话说,可以市面上任一种合格的药为基准。一般而言,首仿只能做到原研药的80%,二仿只能做到首仿的80% … 如此一来,仿制药的质量和疗效就会一代不如一代。这也是中国仿制药为什么效果不好的原因之一。

此外,相比于美国 FDA 要求仿制药的辅料达到和药品相同的标准,中国的药品辅料生产和使用基本上没有规范。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》(药辅 GMP 标准)中虽有规定,但是没有实行强制认证仿制药的辅料必须与原研药一致。而在具体执行中,仿制药在制成甚至上市前后,通常不会被要求再次检验。这就导致一些药企在药品审批环节,向监管部门申报时用质量较高的辅料,但在生产时就更换为廉价、质量次等的辅料。

此外,由于中国药厂的辅料生产质量也是参差不齐,甚至同一家药厂的不同批次的辅料都有可能存在质量差异,这也导致使用不同批次的辅料的药品存在质量差异。

4. 同质化竞争严重且产能分配不均衡

尽管中国是仿制药大国,但是在中国药品市场上,仍然经常出现药品短缺的情况。许多仿制门槛低而患者群体较大的药物,存在严重的同质化和极高的申报重复率。一方面,国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)统计数据显示,每年新申报的仿制药及改剂型药申请中存在大量已有批准文号的仿制及改剂型药申请。另一方面,重复性的仿制药申请量高居不下,也导致CDE对仿制药及改剂型药申请的审评等待时间不断的延长,严重影响了中国临床亟需仿制药的审评进度。相比之下,一些仿制药,由于仿制困难、利润较低、目标患者群体小等原因,基本没有药企愿意生产。

三、中国仿制药的出路

1. 药企本身的研发投入需要不断增加

长期以来,中国的制药企业多数也并不重视研发投入或者不想增加研发投入,2017年中国药企研发投入排名前列的企业中,其研发投入也仅在10亿人民币左右(这些投入还包括了在原研药上的投入),超过10亿的仅有两家。

如前所述,仿制药生产的重要方面是制剂工艺,而制剂工艺的提高需要长期的研发和积累,又涉及诸多方面,如生产设备等,难以一蹴而就。这就要求中国药企不断增加研发投入,升级生产设备,淘汰落后生产设备,早日建立起完备的生产工艺体系。

同时,还要大力发展仿制药的反向工程,试想如果原研药的一些关键辅料如缓释材料、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等的种类和用量能通过反向工程被确定,无疑对后期制剂的开发与研究有很大的帮助,同时也会节省资金。

此外,仿制药往往是一个国家走向药物自主研发过程中必不可少的阶段,在仿制药研发过程中积累的经验以及配套的生产制剂工艺和设备等,同样有助于以后原研药的开发。

(来源:2017年上市公司年报)

2. 抓好仿制药一致性评价、提高仿制药质量

2008年后,中国药监局曾多次抽查了当时市面上合格的国产仿制药,与原研药进行「体外溶出曲线」的对比,发现几乎所有的国产仿制药都和原研药相去甚远。体外溶出曲线研究,可以在体外模拟人体对药物的溶解吸收情况。如果仿制药和原研药的溶出曲线差异太大,则疗效非常可疑。

为提升中国制药行业整体水平,保障药品安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,2015年,中国启动仿制药一致性评价。2016年,《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确,2007年10月1日前批准上市的《国家基本药物目录》中的化学药品须重新进行一致性评价,并于2018年底前完成。逾期未通过者,药品生产批件将被注销。

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,即,仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

对仿制药开展一致性评价,是国际惯例。历史上,美国、日本等国家也都经历了同样的过程,日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。

3. 完善及加快审批评审

审批是仿制药进入市场的源头,是后续管理工作的基础和重要依据。虽然2015年后,中国药监部门启动了审批审评改革,加快新药和创新药的审批速度,但过往多年的审批困境,已无形中推高了药品成本。审批时间长,就意味着规制成本太高,从而导致药价高。

目前,中国药品上市已经开始认可国外的临床试验数据,或者认可WHO的预认证结果。降低行政审批成本,给企业营造好的生存空间。根据CDE公开的数据,审批积压量正在逐年降低。

(数据来源:国家食品药品监督管理局)

4. 加快药品专利链接制度的建立、推动知识产权产业的发展

中国目前正在推进药品专利链接制度的建立,规定对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿。药品专利链接制度是指将仿制药的上市批准审核与原研药的专利期满审核相“链接”,即仿制药注册申请应当考虑先前已上市药品的专利状况,从而避免可能发生的专利侵权问题。

同时,中国也在推动知识产权产业的发展。完善的专利保护制度不仅有利于鼓励创新,保护原研药;对于仿制药企来说,通过分析研究药物专利保护范围,可以在避免侵权的情况下加快仿制步伐,从而在专利权过期后能更快的上市仿制药。由此可见,大力发展知识产权行业不仅有助于保护创新的原研药,同样也有助于仿制药行业的发展。

5. 政府要加强引导和支持

中国的制药行业起步较晚,真正意义上的发展时间也就不到40年。因此,政府应加强引导,既要提供资金帮助,也要在政策上给予支持,如增加临床试验基地的数量、增加新药审评绿色通道、保护市场独占权、提高市场回报率、激励企业加强投入等。

同时应当对药品的生产做出规划,加强干预和引导,从政策和资金方面鼓励仿制药生产企业优先研发和生产短缺/小众的仿制药品,对这类药品进行优先审查,从审批入手避免同质化竞争,引导药企合理分配生产和研发资源,争取早日实现国产仿制药的对国内药物需求的全覆盖。