新药研发对人类疾病的治疗、药品市场的发展有着至关重要的作用,而法律制度在一定程度上将影响新药研发活动。好的制度设计应该能够促进新药研发,加速新药上市,造福患者,同时又最大程度的降低新药研发中的道德风险。2019年8月26日通过的新《药品管理法》(“新法”)对药品研发活动涉及的非临床研究、临床试验等多项法律制度进行了改革,本文将对此进行初步分析。

新药研发活动主要包括药品非临床安全性评价研究和药品临床试验。药物非临床安全性评价研究是药物研发的基础性工作,指为评价药物安全性,在实验室条件下用实验系统进行的试验,包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌性试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验以及与评价药物安全性有关的其他试验(以下简称“药物非临床研究”)。

2015年修订的《药品管理法》(以下简称“旧法”)中仅规定药物非临床研究机构必须执行药物非临床研究质量管理规范。本次修订,除了原有的遵守药物非临床研究质量管理规范的规定外,新法特别增加规定:“开展药物非临床研究,应当符合国家有关规定,有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度,保证有关数据、资料和样品的真实性”。同时,新法在引入“药品上市许可持有人”制度的同时,明确药品上市许可持有人对药物非临床研究应承担责任。

在新法出台之前,药物非临床研究的主要监管法规是《药物非临床研究质量管理规范》(以下简称“GLP”)。而在新法出台后,除了GLP之外,是否会出台关于药物非临床研究的新的“有关规定”,以及GLP本身是否会有变化值得密切关注。

二、 药物临床试验多项新制度上升为法律规定

新药研发的另一重要环节是药物临床试验,该环节也是新药安全性、有效性的重要保障。药物临床试验指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。药物临床试验包括I,II,III和IV期临床试验、人体生物利用度和生物等效性试验。

鉴于药物临床试验是药物安全性和有效性的重要测试,而且可能对受试者带来风险,因此开展药物临床试验通常需要经过审批、方案设计、组织实施、取得受试者同意、记录、分析总结和报告等多个步骤,且在新药上市前应当完成第I,II和III期试验。这就导致药物临床试验通常耗时较长、流程较繁琐、成本巨大,市场上对简化药物临床试验审批流程的呼声较为强烈。2017年10月的《中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号,以下简称“《审评意见》”)对药物临床试验的多项制度提出改革意见,本次修订新法将这些新制度以法律形式固定下来,具体包括:

1. 药物临床试验审批制改为默示批准

旧法规定药物临床试验需经国务院药品监督管理部门批准后方可实施。根据《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》(国家药品监督管理局公告2018年第50号),2018年7月起,药物临床试验的申请人在我国申报药物临床试验的,自申请受理并缴费之日起60日(工作日)内,申请人未收到国家药品监督管理局药品审评中心否定或质疑意见的,可按照提交的方案开展药物临床试验。由此将药物临床试验由申请审批改为了默示批准。新法第十九条增加了相应的默示批准条款,将该制度在法律层面予以确认。

2. 生物等效性试验改为备案制

生物等效性试验是临床试验的一种,是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。

根据《国家食品药品监督管理总局、国家卫生和计划生育委员会关于药物临床试验机构开展人体生物等效性试验的公告》(以下简称“《生物等效性试验公告》”),2017年9月1日起,生物等效性试验实行备案制,注册申请人在开展人体生物等效性试验前,在国务院药品监督管理部门指定的化学仿制药生物等效性与临床试验备案信息平台备案即可。新法第十九条也确认了生物等效性试验的备案制。

3. 药物临床试验机构由资格认定改为备案制

旧法规定开展药物临床试验的机构需经过资质认定方可进行临床试验。《审评意见》提出“临床试验机构资格认定实行备案管理”,随即国家药品监督管理局(原国家食品药品监督管理总局)发布《药物临床试验机构管理规定(征求意见稿)》,明确药物临床试验机构实行备案管理。但是该管理规定未正式颁布。

本次修订后的新法第十九条第二款明确“开展药物临床试验,应当在具备相应条件的临床试验机构进行。药物临床试验机构实行备案管理”。药物临床试验机构备案制以法律的形式落地。

4. 拓展性临床试验(同情给药)制度落地

同情给药制度起源于美国,根据美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration)的解释,“同情给药”是指,对于患有严重或危及生命疾病的患者,在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时,可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。

旧法中没有同情给药的相关规定,《审评意见》提出支持拓展性临床试验。2017年12月发布的《国家食品药品监督管理总局办公厅公开征求拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)意见》(以下简称“《拓展性临床试验管理办法(征求意见稿)》”)中将拓展性临床试验界定为在一些情况下,患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时,允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性临床试验是临床试验的一种形式。该规定也被称为中国版的“同情给药”,但是该管理办法未正式颁布。

新法以法律的形式规定了拓展性临床试验制度,第二十三条规定对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。

拓展性地使用临床试验药物可能使现有药品无法治疗的重病患者获益,但是如何进行伦理审查、如何保护患者权益、如何设置审批程序也都是重大问题。相信这些问题在将来颁布的管理办法中将会逐步厘清。

三、 对药物临床试验的监管加强

1. 伦理委员会和知情同意上升为法律规定

伦理委员会和受试者知情同意是保护受试者权益的重要方式。本次修订,将伦理委员会审查和受试者签署知情同意书上升为法律规定。新法第二十条规定药物临床试验须经伦理委员会审查同意,而且伦理委员会应保证伦理审查过程独立、客观、公正,监督规范开展药物临床试验,保障受试者合法权益。目前在实践中已经出现受试者质疑伦理委员会对临床试验审查不严,从而起诉伦理委员会所属机构法人的案例,未来伦理委员会如何履行职责,承担何种法律责任将会成为一个重要法律问题。在临床试验领域,受试者与临床试验申办者、临床试验机构之间发生纠纷的案例也越来越多。在现有法律框架下如何解决临床试验纠纷,知情同意书是否可以被视为受试者与申办者之间的合同约定等问题在未来的实践中也有待进一步的厘清。

2. 违法处罚力度更大,法律责任落实到人

法律责任方面,新法相较于旧法及旧法相关实施条例,大幅提高处罚力度,且各项法律责任落实到负责人个人(如拘留、终身禁止从事药品生产经营活动等),更具威慑力:

(1) 提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取临床试验许可(第一百二十三条):

 不再受理相关申请的时间为十年;

 处罚金额上限为500万元;

 增加对相关负责人的处罚,包括十年内禁止从事药品生产经营活动,并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。

(2) 未经批准开展药物临床试验(第一百二十五条):

 处罚金额明确且升高,上限为500万元;  增加停产停业整顿的处罚措施;  增加对相关负责人的处罚,包括罚款和十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。

(3) 未遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范(第一百二十六条):

 处罚金额大幅提高,上限为200万元;  药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构等五年内不得开展药物非临床安全性评价研究、药物临床试验;  处罚落实到负责人,包括没收违法行为发生期间的个人收入,并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款,十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。

四、 结语

本次《药品管理法》的修订在加速新药研发活动的同时也加强了对新药研发活动的监管和责任。但同时,新法仅在法律层面为新药研发活动搭建了新的监管框架,具体如何实施还将有赖于后续出台的大量的具体法规。我们建议新药研发行业的参与者密切关注未来将陆续出台的相关规定和监管措施,确保在享受新法红利的同时符合相应的监管要求,避免合规风险。