历经多年的讨论,《中华人民共和国药品管理法(2019修订)》(以下简称“新版《药品管理法》”)终于2019年8月26日由第十三届全国人民代表大会常务委员会第十二次会议通过,并将于2019年12月1日正式施行。这次新版《药品管理法》修改幅度之大,内容变化之多是史无前例的,有很多新的亮点,也引入很多新的制度和规定。新版《药品管理法》特别增设第三章“药品上市许可持有人”,用独立的一整章来规定药品上市许可持有人制度,包括药品上市许可持有人的主体资格、药品上市许可持有人的权利、义务和责任等等。此外,药品上市许可持有人的相关内容亦在新版《药品管理法》的其他章节大量出现。这标志着药品上市许可持有人制度在历经四年的试点工作后,终于将正式登上舞台,成为一项全国通行的制度,并将对未来的医药行业、药品的管理产生深远影响。

药品上市许可持有人制度的前世今生

虽然药品上市许可持有人制度首次纳入《药品管理法》,但无论是在国外还是国内,该制度并非首创。在国际上,药品上市许可持有人制度是众多国家及地区较为普遍采用的制度(例如美国、欧盟、日本等),其基本特征是药品批准证明文件的持有者,作为责任主体,承担药品全生命周期管理的法律责任(实行特殊管理的药品除外),而对药品上市许可持有人是否必须是生产企业则通常不做限制。在我国,早在2015年,《关于改革药品医疗器械审批制度的意见》的颁布,便已经拉开药品上市许可持有人制度的帷幕。四年时间内在10个省份和直辖市的逐步实行、总结经验,使得药品上市许可持有人制度成为了新版《药品管理法》修订的一条主线,也带来了药品监管体系颠覆性的变革。药品上市许可持有人制度建立的发展沿革大致如下:

  • 2015年11月4日,第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号,对药品质量承担相应责任。试点期限为三年。药品上市许可持有人制度拉开帷幕。
  • 2016年5月26日,根据《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》(以下简称“《试点方案》”)的规定,明确试点内容、试点品种范围、药品上市许可持有人条件、申请人和药品上市许可持有人的义务与责任、药品上市许可持有人的申请办法等。药品上市许可持有人制度试点真正落地。
  • 2017年8月15日,国家食品药品监督管理总局发布《国家食品药品监督管理总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》(以下简称“《试点通知》”),进一步明确:药品批准文号允许转移;药品上市许可持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理;进一步放开药品上市许可持有人的委托生产要求;明确跨区域委托生产的两地食品药品监管机构的���管衔接等。
  • 2018年10月26日,根据《全国人民代表大会常务委员会关于延长授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点期限的决定》,在部分地方开展的药品上市许可持有人制度试点工作的三年期限延长一年,至2019年11月4日。
  • 2019年8月26日,新版《药品管理法》正式发布,标志着试点工作的阶段性成功,药品上市许可持有人制度至此将成为一项全国通行的制度。

药品上市许可持有人制度的发展是一个以实践为导向,逐步推进的过程。《试点方案》、《试点通知》中的规定,与新版《药品管理法》中的相关规定亦有所差异。我们在后文中,会对新版《药品管理法》中的相关规定进行系统性分析。

药品上市许可持有人制度要点解析

当前,我国对药品领域的监管采取分散的、多环节风险防控和承担机制,即由多个主体对药品的研制、生产、销售等活动进行分段式管理,并承担各自对应环节的责任。药品上市许可持有人制度实施后,药品上市许可持有人的管理责任覆盖药品非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等整个生命周期。实施后,药品监管将围绕药品上市许可持有人展开,药品上市许可持有人将对药品全生命周期的各个环节进行统一管理并承担责任,同时其他各个环节主体依法承担相应责任。

  1. 药品上市许可持有人的主体资格

根据新《药品管理法》第三十条的规定,企业或者药品研制机构可以申请成为药品上市许可持有人。因此,药品上市许可持有人主体将不限于药品生产企业,没有生产能力的企业或药品研制机构也可以申请成为药品上市许可持有人。

根据2016年5月颁布的《试点方案》,药品研发机构和科研人员都可以申请成为药品上市许可持有人,但是我们了解到,自《试点方案》颁布以来,截止目前都尚未有科研人员成功申请成为药品上市许可持有人。根据国家药品监督管理局关于试点实施情况的报告,国家药品监督管理局研究认为,科研人员以自然人形式作为药品上市许可持有人存在较大局限性:一方面,受自然人能力的限制,在商品交易、纳税等多个方面均难以正常开展市场经营活动;另一方面,缺乏专业团队支持,不能对药品研发、生产、流通等环节实施有效管理。此外,大多数科研人员缺乏充足的资金支持,不具备药品上市许可持有人的责任承担能力,无法履行保证药品生产销售全生命周期的质量管理责任。

因此,在考量了试点区域实际情况和上述因素后,新《药品管理法》不再将科研人员纳入药品上市许可持有人的主体范围。

  1. 药品上市许可的转让

根据新版《药品管理法》第四十条的规定,经国务院药品监督管理部门批准,药品上市许可持有人可以转让药品上市许可,这是我国在法律层面上首次明确药品上市许可可以作为交易标的进行转让。药品上市许可持有人可以通过资产转让的方式,对药品相关权益进行转让,有利于资源的优化配置,减少重复建设。

根据现行药品监管制度,我国的药品监管制度是将上市许可(即药品批准文号)与生产企业的“捆绑”模式。企业在取得药品注册证书后,还需取得批准文号,才可以开始生产药品。同时,药品批准文号又只能由药品生产企业取得,这事实上导致了多数情况下,只有药品生产企业能够成为批准文号及药品注册证书的持有者。若企业拟将其药品相关权利转让给其他市场主体,在现行法律体系下,转让将受限于《药品技术转让注册管理规定》等相关规定,例如通常通过技术转让的方式,将生产技术转让给其他药品生产企业,由受让方申请或重新申请药品批准文号;就药品生产技术而言,对于未取得《新药证书》的品种,转让方与受让方应当均为符合法定条件的药品生产企业,即其中一方持有另一方50%以上股权或股份,或者双方均为同一药品生产企业控股50%以上的子公司。

新版《药品管理法》实施之后,药品上市许可可以作为交易标的进行转让,原药品上市许可持有人可以直接将药品上市许可转让给有资质的企业或药品研制机构,且该等受让方也不要求具备药品生产资质。根据新版《药品管理法》的相关规定,在审查批准时受让方是否具备药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力,是否能够履行药品上市许可持有人义务,将成为未来药品上市许可转让中药品监管机构的审查重点之一。不过,对于前述能力审查的具体标准,还需要等待陆续出台的配套实施细则进行明确。

另外值得注意的一点是,根据新版《药品监管法》第三十二条,血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产。因此,我们理解,该等特殊监管药品的药品上市许可持有人仍必须具备药品生产资质。另外,2019年12月1日即将生效的《中华人民共和国疫苗管理法》中亦明确规定,疫苗上市许可持有人仍然需要具备生产该等疫苗的药品生产企业资质。这与对药品上市许可持有人不要求具备药品生产企业资质不同。

  1. 药品上市许可持有人将承担药品全生命周期的质量与风险管理责任

药品上市许可持有人制度的核心之一在于改变了药品管理和责任承担机制。药品上市许可持有人将承担药品全生命周期的质量与风险管理责任,其他从事药品研制、生产、经营、储存、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。

根据新版《药品管理法》第三十条的规定,药品上市许可持有人应当依照本法规定,对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任,这对药品上市许可持有人的责任及管理能力提出了更高的要求。根据现行药品监管制度,我国对药品领域的监管采取分散的、多环节风险防控和承担机制,即由多个主体对药品的研制、生产、销售等活动进行分段式管理,并承担各自对应环节的药品责任;新版《药品管理法》实施后,药品的监管将围绕药品上市许可持有人展开,由药品上市许可持有人一个主体对药品全生命周期的各个环节进行统一管理并承担责任。基于对药品研发机构责任承担能力的考量,在药品上市许可持有人的试点阶段,《试点方案》中明确药品研发机构申请成为持有人的,应当在药品上市销售前,向其所在地省级药品监督管理部门提交担保协议或保险合同。基于此,在试点地区,部分具备医药领域保险经验的保险公司陆续推出涵盖药品研发、生产和上市等不同阶段的一揽子商业责任保险方案,包括产品责任险、临床试验责任险、疏漏责任险等险种。药品上市许可持有人可以考虑通过购买相应的商业保险以符合药品上市许可持有人责任赔偿能力的要求。不过,目前,新版《药品管理法》下并未就药品研制机构作为药品上市许可持有人时,需要向药品监管部门提交担保协议或保险合同的规定。但是,我们理解,上述规定可能会出现在后续发布的实施细则中。

新版《药品管理法》实施后,我国药品管理将由试点地区与非试点地区的“双轨”并行制,逐步过渡到药品上市许可持有人制度的“单轨”监管制。在过渡期间,由于药品上市许可持有人制度中对药品上市许可持有人管理能力、责任承担能力的要求,对于无法承担药品上市许可持有人责任的企业,其可以通过技术转让或是收购、兼并、重组的方式,优化配置。

  1. 药品上市许可持有人履行药品管理的责任和义务
  • 质量保证体系的建立

新版《药品管理法》第三十一条规定,药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,配备专门人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。该等规定与新版《药品管理法》中对药品生产、经营企业采取动态监管,要求药品生产、经营持续符合药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范要求。

  • 药品上市许可持有人上市放行规程

新版《药品管理法》明确要求药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程,对药品生产企业出厂放行的药品进行审核,经质量受权人签字后方可放行。不符合国家药品标准的,不得放行。

对于药品上市许可持有人上市放行的具体要求,还需要等待陆续出台的新版《药品管理法》配套实施细则等相关规定进行明确。参考上海市的相关规定及试点经验,在药品上市许可持有人与委托生产企业的质量协议中,有关质量管理部门的责任应当包括质量受权人放行委托生产药品的责任,以确保每批药品都已按照药品注册的要求完成生产和检验。药品上市许可持有人是所委托生产药品的质量放行人,对上市药品的最终质量负责;受托生产企业只是药品生产的放行人,生产放行后的产品将移交给药品上市许可持有人进行上市放行。需要注意的是,药品上市许可持有人不得授权受托生产企业对药品的上市进行放行。

  • 药品上市许可持有人应建立药品追溯制度

新版《药品管理法》第三十六条规定,规定药品上市许可持有人应当建立并实施药品追溯制度,按照规定提供追溯信息,保障药品可追溯。根据部分已经颁布的药品追溯法规的要求,药品上市许可持有人应当按照相关法规和技术标准的要求,通过信息化手段建立药品追溯系统,对药品生产、流通和使用等各个环节的信息进行追踪,同时按照质量管理规范的要求对相关活动进行记录,记录应当真实、准确、完整、防篡改和可追溯,并按照监管要求,向监管部门提供相关数据。药品上市许可持有人对药品追溯数据的记录和凭证应保存不少于五年,且应当由专职部门及人员负责药品追溯数据的管理,确保数据安全,防止数据泄露。

药品上市许可持有人还应当履行药品信息化追溯管理责任,按照统一药品追溯编码要求,对产品各级销售包装单元赋以唯一追溯标识。药品上市许可持有人在销售药品时,应当向下游企业或医疗机构提供相关追溯信息,以便下游企业或医疗机构验证反馈。药品上市许可持有人应当能及时、准确获得生产药品的流通、使用等全过程信息。

对于药品信息化追溯系统,药品上市许可持有人可以选择自建药品信息化追溯系统,也可以选择采用第三方技术机构的追溯系统。国家鼓励信息技术企业作为第三方机构,为药品上市许可持有人提供药品追溯信息技术服务。

根据新版《药品管理法》的要求,药品上市许可持有人如果未按照规定建立并实施药品追溯制度的,责令限期改正并给予警告,逾期不改正的,处以罚款。

  • 药品上市许可持有人的年度报告义务

新版《药品管理法》第三十七条规定,药品上市许可持有人应当建立年度报告制度,每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。违反前述报告义务的,责令限期改正并给予警告,逾期不改正的,处以罚款。

  • 药品上市后的风险管理

根据新版《药品管理法》第七章的规定,药品上市许可持有人应当制定药品上市后的风险管理计划,主动开展药品上市后的研究,对已上市药品进行主动监测,对已经上市药品的安全性、有效性和质量可控性展开上市后评价。新版《药品管理法》未按照规定开展药品上市后评价的,责令限期改正,给予警告;逾期不改正的,处以罚款。

  • 境内企业与境外药品上市许可持有人的连带责任

新版《药品管理法》第三十八条规定,药品上市许可持有人为境外企业的,应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务,与药品上市许可持有人承担连带责任。本条在《试点方案》、《试点通知》等文件中并未提及,是新增加的规定。在此规定下,境外企业在指定中国境内企业法人时,需要对拟指定的境内企业进行详细的尽职调查,确认该境内企业符合药品上市许可持有人的各项要求。此外,对于跨境委托生产、经营有关操作细则,需要有关部门出台进一步的法律法规,予以补充和解释。

  • 药品质量保证责任将落实到人

新版《药品管理法》第三十八条规定,药品上市许可持有人为境外企业的,应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务,与药品上市许可持有人承担连带责任。本条在《试点方案》、《试点通知》等文件中并未提及,是新增加的规定。在此规定下,境外企业在指定中国境内企业法人时,需要对拟指定的境内企业进行详细的尽职调查,确认该境内企业符合药品上市许可持有人的各项要求。此外,对于跨境委托生产、经营有关操作细则,需要有关部门出台进一步的法律法规,予以补充和解释。药品质量保证责任将落实到人

新版《药品管理法》还要求药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。通过加入个人责任的规定,进一步保证药品质量保证责任的承担,增强相关人员对药品管理的安全意识和责任意识,促进药品上市许可持有人内部的严格自查。

  1. 委托过程中,药品上市许可持有人仍需承担药品质量管理责任

根据现行药品监管制度,若医药生产企业拟委托其他市场主体进行药品的生产,受限于《药品委托生产监督管理规定》的要求,需要满足药品生产企业在因技术改造暂不具备生产条件和能力,或产能不足暂不能保障市场供应的情况下,才可以将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业进行生产。

新版《药品管理法》不再要求上述委托生产的条件,而是延续了《试点方案》、《试点通知》等文件中的规定,允许药品上市许可持有人委托药品生产企业进行药品生产,委托药品经营企业进行药品销售,以及委托药品储存、运输。但是需要注意,药品上市许可持有人责任不因与药品生产企业、药品经营企业的委托或合作而转移。

新版《药品管理法》对委托生产,委托销售,委托储存、运输产品作出如下规定:对于委托生产,要求药品上市许可持有人按照国务院药品监督管理部门后续制定的药品委托生产质量协议指南,与受托生产企业签订委托协议和质量协议,并严格履行协议约定的任务(见第三十二条);对于委托销售,要求药品上市许可持有人应当委托具备相应资质(包括但不限于取得药品经营许可证、符合药品经营质量管理规范的要求)的药品经营企业,同时应当签订委托协议,严格履行各自协议义务(见第三十四条);对于委托储存、运输产品的,要求药品上市许可持有人应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估,与其签订委托协议,并在委托协议中明确药品质量责任、操作规程等内容,同时要求药品上市许可持有人对受托方进行监督(见第三十五条)。

对于非生产型药品上市许可持有人而言,如何履行药品上市许可持有人的管理责任将是值得考虑的问题。例如,在委托生产时,如何确保多个委托生产企业生产的产品与原申请产品一致性,如何对受托生产企业进行有效监督(药品上市许可持有人自行监督或委托第三方专业机构进行监督),以及如何保证在委托生产、经营模式下的持续合规管控等。在药品上市许可持有人制度实施前,由于药品批准文号由药品生产企业取得,生产企业本身即有能力进行药品生产,基于对药品生产企业对于药品质量保证和责任承担能力的默认,这些问题并没有明显地表现出来。

此外,在上述药品委托生产、委托经营的过程中,药品上市许可持有人对于药品委托生产、经营的管理,可能将更多地将体现在药品上市许可持有人与药品生命周期中各类主体间的合同约定。因此,药品上市许可持有人与各类主体间将通过系列协议的安排,对其权利、义务、责任进行分配。我们就其中的两个关键协议,“质量协议”和“委托协议”常见的问题,做出如下简单提示。

质量协议

在与委托生产企业签署委托协议之前,药品上市许可持有人应当对受托企业质量管理体系进行审计和评估。实践中,质量协议可以作为委托协议中独立的一部分,也可以单独签署,其中无需涵盖商务、保密、价格、成本、责任与补偿等委托协议中应有的内容。特别需要注意的是,由于新版《药品管理法》中对药品生产质量管理规范认证的取消,药品生产质量监管将由静态监管变为动态监管,药品上市许可持有人和受托生产企业之间的质量协议应当按照动态监管的规定,对各自在各环节中承担的责任进行明确约定,同时建立良好的沟通协调机制,形成符合新版《药品管理法》要求的完整的药品质量管理体系。

新版《药品管理法》国务院药品监督管理部门将陆续制定药品委托生产质量协议指南,来指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业对药品质量保证义务的履行。参考试点地区的经验以及上海《上市许可持有人与受托药品生产企业质量协议撰写指南》,我们建议,药品上市许可持有人和受托生产企业签署项目质量协议时,其中应至少包括委托生产的目的和范围、因产品质量而生的争议解决方式、委托生产质量管理的生效日期和终止时间、双方的沟通计划、供应商信息、产品质量标准、委托生产的变更控制与审批、设施设备、物料、产品、实验室、文件与记录的保管与管理、人员培训及安排、药品上市许可持有人的检查与审计权、产品相关的特定要求、产品的放行、如何防止产品交叉污染的安排等条款,并考虑通过采用责任列表、服务内容详细清单等方式明确药品上市许可持有人和受托企业的责任和义务。

委托协议

委托协议主要将就持药品上市许可持有人和受托生产企业之间的合作生产方式、双方权利义务与责任、产品生产计划、物料的采购、包装、保管、运输等事项做出约定。

知识产权保护是委托协议的核心。无论是对于药品上市许可持有人制度下,还是现行药品管理制度下的药品委托生产,委托协议中和知识产权相关安排都十分重要。技术秘密、专利、商标等的许可使用限制,合作期间新研发的知识产权、技术改进等的权利归属,新研发的知识产权、技术改进是否必然授权另一方使用,第三方侵权(包括侵犯第三方知识产权,或是授权使用的知识产权被第三方侵权)相关的处理等,应是药品上市许可持有人和受托生产企业之间的谈判重点。

委托协议中也应重视保密条款的约定。药品上市许可持有人作为委托方,应对保密信息的范围做尽量大的扩展和延伸,最好能够将所有向受托生产企业发出的信息均纳入保密信息的范围,且要求受托生产企业按照协议要求采取严格的保密措施。

  1. 药品批准文号相关规定的变化

在现行《药品管理法》中,仅生产企业可以药品获得批准文号,进行药品生产,药品技术转让的受让方也只能是生产企业。在药品上市许可持有人制度试点阶段,这一限制有所松动。根据《试点方案》,试点行政区域内的药品研发机构可以作为药品注册申请人(以下简称“申请人”),提交药物临床试验申请、药品上市申请,申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人。即,不仅是药品生产企业,符合条件的药品研发机构,也可以申请并持有药品批准文号。在药品上市许可持有人制度的试点安排中,药品批准文号不再是药品生产企业的“专利”。

对比新版《药品管理法》第三十条的规定,药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构,却未再明确提及药品上市许可持有人需持有“批准文号”的相关要求。同时,新版《药品管理法》中删除了2015年版《药品管理法》中“药品生产企业在取得药品批准文号后,方可生产该药品”的规定。我们理解,相关要求可能会在新版《药品管理法》的配套实施细则中或后续更新的药品注册管理办法中,做出补充规定。

结语

药品上市许可持有人制度是新版《药品管理法》修订的一条主线,也是修订的重中之重。无论是对于企业,还是对于政府监管部门来说,药品上市许可持有人制度都会产生一系列的创新和变化。从操作层面看,新版《药品管理法》中仍有需要明确的事项,待相关立法机构陆续出台配套实施细则及其他相关法律法规进行明确。我们也会对药品上市许可持有人制度的发展进行持续研究。