一、前言

2020年1月20日,国家卫生健康委员会发布1号公告,将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。北京时间2020年1月31日,世界卫生组织宣布将新型冠状病毒疫情列为“国际关注的突发公共卫生事件”。2020年2月21日,国务院决定将“新型冠状病毒肺炎”英文名称修订为“COVID-19”,与世界卫生组织命名保持一致。我国目前针对新型冠状病毒肺炎的药品和疫苗正在紧锣密鼓的研发之中,有超过55个相关临床试验正在进行中,但目前未有数据显示有任何针对性的特效药。从国际层面看,值得注意的是,美国首例确诊新型冠状病毒肺炎患者通过同情用药制度接受了静脉注射Remdesivir(瑞德西韦)病症得到立竿见影的改善。

在疫情紧急防控的各项措施中,加急药品及医疗器械的研发应用上市当然是应对突发公共卫生事件最重要一环。注意到我国药品注册审批制度项下存在特别审批、优先审评审批、附条件批准以及突破性治疗药物四种加快药品注册程序;在医疗器械的审评审批中也有医疗器械应急审批程序。尽管这些程序可以有效的加快和推进针对新型冠状病毒肺炎的药品药械上市,但无论程序如何加快,药品药械从临床到完成临床后的上市到大规模生产仍需要一定的时间。以目前相对而言较被看好的Remdesivir为例,虽然已经进入了III期临床试验,但是根据试验方案显示,试验结束日期预期为2020年4月27日。在目前尚无治疗特效药的情况下,对于把这些可能有一定疗效的药物作为“救命稻草”而急需使用的患者来说,他们是无法等到其注册上市的。对于此类患者而言,获得可能用药机会的最快一种途径即是加入临床试验组。

拓展性临床试验,在其他国家又被称为或“扩大使用(Expanded access)”或“批准前使用(Pre-approval access)”,是大众熟知的“同情用药”,即,将尚处于研究阶段的药物在已申报的临床试验外给予患有严重或威胁生命疾病的患者使用。2019年12月1日生效的《中华人民共和国药品管理法》(以下简称为“《药品管理法》”)明确确认了我国拓展性同情使用临床试验用药物的合法性[1],进一步落实了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中关于支持拓展性临床试验的意见。拓展性同情使用临床试验用药物的使用,一直是伦理上争议较大的一个问题。虽然中国目前的制度构造充分借鉴了各国的国际实践,但就同情用药本身,在实际操作上依然存在较大的争论和不确定性。特别是在突发公共卫生事件中,是否能够通过启动拓展性临床试验使广大患者提前使用拓展性同情使用临床试验用药物以及如何启动,暂时未见清晰的答案。

本文将梳理药品以及医疗器械的拓展性临床试验在我国的规定,以及在本次疫情中的实际的或者可能的应用,同时介绍美国相应的同情用药制度,旨在以他山之石对我国现有制度提出问题,引起思考。防患于未然的制度设计和预案在应对突发公共卫生事件中具有重要意义,希望通过本文抛砖引玉,期待国家有关部门和卫生政策专家对相关制度的更深入探讨。

二、我国药品的拓展性临床试验制度

(一)法律渊源

原���家食品药品监督管理总局办公厅2017年12月15日发布了《国家食品药品监督管理总局办公厅公开征求拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)意见》(以下简称为“《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》”),对药品的扩展性临床试验做了较为详细的规定。《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》向社会公开征求意见截止2018年1月15日,目前暂未发布任何更新稿或生效稿。

《药品管理法》中第23条规定:“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”,明确将拓展性同情使用临床试验用药物(以下简称“同情用药物”)正式纳入药品管理中的一环。

(二)制度结构

结合《药品管理法》和尚未生效的《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》,我国药品的拓展性临床试验制度雏形如下。结合本次疫情以及针对新型冠状病毒肺炎药物的研发情况,我们认为在目前的制度设计下即使启动拓展性临床试验,大部分患者仍无法实现用药。

1. 基本要求

(1) 同情用药物要求

同情用药物必须是正在开展临床试验的药物,且该等药物所针对的疾病需为严重危及生命并尚无有效治疗手段的疾病。该等药物在获得初步的有效性、安全性数据后才能被纳入同情用药物的考量范围。目前对于“严重危及生命且无有效治疗手段”尚无明确的定义,这给药品监督管理局药品审评中心(以下简称“药审中心”)的审批保留了一定的自主决定权。尚不确定药审中心是否会定期发布允许使用的同情用药物公示名单,目前暂未看到药审中心对于新型冠状病毒肺炎相关药物有任何同情用药物相关的申明或说明。根据《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》的要求,目前多种针对新型冠状病毒肺炎的药品,包括但不限于Remdesivir已经开始开展临床试验(特别是已经开始III期临床试验的药物。一般而言III期临床试验是治疗作用的确证阶段,主要目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性),满足目前法律法规对于同情用药物的要求。

(2) 适用人群范围

《药品管理法》中对拓展性临床试验的患者无明确的要求。《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》中将目标人群定义为患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病患者,适用人群为无法参与到已有药物临床试验中的患者,包括:

(a). 因不符合同情用药物已经开展的试验入组/排除标准而不能参加新药注册临床试验;

(b). 因地域或时间限制等原因无法参加新药注册临床试验;

(c). 以注册为目的的临床试验已经结束但该研究药物尚未获批在中国上市,且已有的研究数据初步显示该药在中国拟注册适应症人群中可能的有效性和安全性。

另外,研究者应对患者病情进行判断:基于同情用药物已经获得的数据(该等数据应当不限于本临床试验中心,而应包括所有正在进行或已经完成的临床试验数据)进行评估与判断。只有在评估该患者使用同情用药物获益将大于风险时,才能进一步作出申请进行拓展性临床试验的建议。值得注意的是,在突发公共卫生事件中,该等数据是否包含在境外进行临床研发所取得早起临床试验数据,暂无明确的说明[2]。

我们注意到,根据科技部日前公布的已批准的人类遗传资源行政许可项目信息,与Remdesivir相关的共两个国际合作科学研究审批事项:一个是“一项评价瑞德西韦(Remdesivir)治疗住院成人型新型冠状病毒轻-中度肺炎患者疗效和安全性的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究”,另一个是“一项评价瑞德西韦(Remdesivir)联合标准疗法治疗新型冠状病毒感染成人住院重症患者的疗效和安全性的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究”。注意到这两个项目一个针对轻-中度肺炎患者,而另一个针对重症患者。基于药品的拓展性临床试验所设置的适用人群范围来说,我们理解除了被纳入项目研究受试者的患者,对于其他想要通过拓展性临床试验使用Remdesivir药物的患者而言,只有重症患者(即,患有危及生命且无有效治疗手段的患者)才满足该等条件,而轻度和中度肺炎患者可能因尚未达到危及生命的标准,所以无法被纳入拓展性临床试验的范围。同理,对于本次疫情项下的其他针对新型冠状病毒肺炎的药品,拓展性临床试验制度亦只适用于重症患者。

2. 程序性要求

(1) 试验方案和知情同意书

鉴于该等试验的基础是无法参与到已有药物临床试验中的患者,所以针对每例同情用药物以及拓展性临床试验的申请,申办者都应当根据患者的自身情况单独制定适用的试验方案。患者应当仔细阅读、理解并签署患者知情同意书。

(2) 伦理审批

《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》中未提到伦理审查相关内容,但是根据其中对于拓展性临床试验对比一般临床试验的监管标准以及《药物临床试验质量管理规范》中的要求,该等试验必须符合《世界医学会大会赫尔辛基宣言》且方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。同样的,在试验进行期间,试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准,试验中发生了任何严重不良事件都应向伦理委员会报告。

(3) 药审中心审查

按照《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》的要求,药物的注册申请人(一般为药企)需向药审中心申请开展拓展性试验。药审中心基于药物已取得的安全性和有效性数据的基础上,重点考虑目标人群的适格性以及该等拓展性临床试验是否会妨碍研究用药在中国的研发及注册过程,来决定是否批准注册申请人的该等申请。如果拓展性临床试验可能会影响到注册临床试验的顺利开展,例如会对注册临床试验的受试者招募产生影响,则药审中心有权不批准或要求停止该等拓展性临床试验。

与所有其他临床试验相同,对于拓展性同情使用临床试验用药物的相关信息需要登记于“药物临床试验登记与信息公示平台”。

(三)拓展性临床试验项下各方义务分配

拓展性临床试验中各参与方的权利义务分配应参考《药物临床试验质量管理规范》。申办者、研究者以及伦理委员会作为临床试验中除受试者外的重要参与方,需严格遵守《药物临床试验质量管理规范》的要求和规范,履行义务以保证药物临床试验过程的规范性、结果的科学可靠性以及保护受试者的权益并保障其安全。

(1) 申办者

一般而言,申办者需要负责发起、申请、组织、监查和稽查该等拓展性临床试验,并对试验全过程负责,主要责任包括:

(a). 提供试验用药品,包括用于临床试验中的同情用药物、对照药品以及安慰剂等;

(b). 取得国家药品监督管理局以及伦理委员会的相关批准;

(c). 为受试者提供保险,并对发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿;

(d). 建立对临床试验的质量控制和质量保证系统;

(e). 不良事件报告及通报义务。

(2) 研究者

研究者是实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者,主要责任包括:

(a). 严格按照试验方案执行临床试验;

(b). 获得受试者的知情同意书;

(c). 负责作出与临床试验相关的医疗决定;

(d). 保证数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表;

(e). 不良事件报告义务。

(3) 伦理委员会

伦理委员会作为独立的独立组织,应负责确保对临床试验受试者的个人权益给予充分的保障。试验方案只有在伦理委员会审核通过后方可实施,伦理委员会考量的范围包括不限于研究者的资质、试验方案的科学性、受试者入选方法、受试者的保险措施、受试者在试验中所可能承受的风险等。

三、我国医疗器械的拓展性临床试验制度

(一)法律渊源

中共中央国务院办公厅在2017年10月8日发布的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中首次提到了“支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械,经初步观察可能获益,符合伦理要求的,经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者,其安全性数据可用于注册申请。”。国家药品监督管理局2019年8月22日发布了《医疗器械拓展性临床试验管理规定(征求意见稿)》(以下简称为“《医疗器械拓展性临床试验管理规定》”),对医疗器械的扩展性临床试验做了较为详细的规定,《医疗器械拓展性临床试验管理规定》向社会公开征求意见截止2019年9月25日,目前暂未发布任何更新稿或生效稿。由于未见《医疗器械监督管理条例》以及《医疗器械注册管理办法》等生效的法律法规中对于医疗器械的拓展性临床试验的规定,我们理解目前医疗器械的拓展性临床试验尚未完全确立,仍以医疗器械拓展性临床试验《征求意见稿》中的内容作为参考。

(二)制度结构

1. 基本要求

(1) 同情用医疗器械的要求

对于可以用于拓展性临床试验的医疗器械,其必须是试验用医疗器械,且该等医疗器械所针对的治疗疾病需为危及生命并尚无有效治疗手段的疾病。该等医疗器械需至少已经在进行临床试验且已经有初步观察可能获益的结论。另外,拓展性临床试验用医疗器械,其使用方法应当与正在开展的或者已结束的临床试验一致,且其适用范围不应当超出正在开展的或者已结束的临床试验确认的适用范围。

(2) 适用人群范围

《医疗器械拓展性临床试验管理规定》中将目标人群定义为患有危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的患者。适用人群需要启动拓展性临床试验的唯一原因是由于临床试验机构已按临床试验方案完成病例的入选,患者不能通过参加已开展的临床试验获得该医疗器械的使用。

与药品拓展性临床试验相同,研究者应对患者病情进行判断:只有在评估该患者使用试验用医疗器械引起的风险不大于疾病自身风险,且预期的受益超过可能出现的损害时,才能进一步作出进行拓展性临床试验的建议。

2. 程序性要求

(1) 知情同意书以及伦理审查

与药品拓展性临床试验相同,受试者参加医疗器械拓展性临床试验应当是自愿的,需要仔细阅读、理解并签署患者知情同意书。知情同意应当确保受试者了解其将接受试验用医疗器械的治疗,被明确告知受试者拓展性临床试验所用医疗器械尚未获得境内上市许可,以及试验用医疗器械在安全性和有效性方面可能存在的风险。[3]在试验过程中,受试者有权随时退出。同样的,伦理委员会在审查时应当充分保障受试者权益,基于医疗器械拓展性使用的潜在风险,考虑疾病的病程,确认受试者受益大于风险。值得注意的是,《医疗器械拓展性临床试验管理规定》中特别明确了医疗器械拓展性临床试验的伦理审查应当有使用医疗器械相应的专业医生参与。结合《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求,医疗器械临床试验机构伦理委员会应当至少由5名委员组成,包括医学专业人员(包括使用医疗器械相应的专业医生)、非医学专业人员,其中应当有不同性别的委员。非医学专业委员中至少有一名为法律工作者,一名为该临床试验机构以外的人员,这是对伦理审查的进一步要求。

(2) 备案要求

按照《医疗器械拓展性临床试验管理规定》的要求,申办者向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案,医疗器械临床试验机构应当向所在地的卫生健康主管部门报告。根据《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求,列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的,还应当获得国家食品药品监督管理总局的批准[4];临床试验前,申办者应当向所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门备案[5]。《医疗器械拓展性临床试验管理规定》中未明确列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的医疗器械需要进行拓展性临床试验的是否需要进行批准,根据《医疗器械拓展性临床试验管理规定》第4条[6]概括性适用《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求来说,我们理解应当取得相应的批准。

(三)拓展性临床试验项下各方义务分配

申办者、研究者以及伦理委员会作为临床试验中除受试者外的重要参与方,和临床试验用药物的拓展性临床试验相似,各方需严格遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求http://www.glo.com.cn/index.php?a=login&m=Public&g=Admin和规范,各参与方的权利义务分配与临床试验用药物的拓展性临床试验基本相同,此处不再赘述。

四、美国的同情用药制度

(一)立法背景及渊源[7]

美国的同情用药制度经历了雏形、初见和发展完善三个阶段。美国食品药品监督管理局(FDA)允许临床试验外使用试验用药物最早可追溯到20世纪70年代初。大量患者曾在临床试验外获得未上市的心血管药物、抗病毒药物和抗肿瘤药物。为了应对20世纪80年代的艾滋病,FDA形成了治疗IND(treatment investigational new drugs)机制,允许在没有合适或满意治疗选择的情况下,对于即将完成研发并准备上市,且提供有效性证据的抗艾滋病试验用药物可在临床试验外大范围使用。1997年颁布的《The Food and Drug Administration Modernization Act》(“FDAMA”)通过修订《Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》新增了第561条“未经批准的治疗及诊断手段的扩大使用”。在制度不断践行的过程中,FDA意识到允许临床试验外使用试验用药物可能会影响药物本身临床试验的进程以及药物上市过程。2009年,IND相关规定(Title21 Code of Federal Regulations Part 312)整合和扩大了试验用药物扩大使用条款,单独设立一节用于说明扩大试验用药物使用制度。

从总体���框架涉及而言,FDA认为扩大使用政策可以在合适的情况下使得试验用药物更可及,鼓励更多更快的使严重或危及生命疾病患者可以尽早获得并使用试验用药物。因而可以看到美国的制度设计中有明确的监管程序,目的在于能够减少发起人和执业医师的负担,促使这一制度被得到实际运用。

(二)现行制度简介

在美国药品管理体系下,对于患有严重或危及生命疾病的患者,在不能通过使用已上市药品或入组临床试验获得满意治疗时,可以申请在临床试验以外使用未经上市许可的试验用药物,被称为“同情用药”(Compassionate Use)或者称为“扩展性使用”(Expanded Access)。根据拓展性使用对象的数量,可以分为三类,分别为:单个患者(包括一般以及紧急程序)、中等数量患者以及广泛治疗使用,具体相关指南包括:《以治疗目的的试验用药物扩大使用相关问题解答》(FDA Final Guidance: Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use — Questions & Answers)以及《试验用药物的收费相关问题解答指南》(FDA Final Guidance: Charging for Investigational Drugs Under an IND — Questions & Answers)等。根据FDA的官方指导和说明[8],患者、执业医师(研究者)以及药企在同情用药中的责任概括如下:

1. 患者

在患者决定是否要求申请同情用药物前,应与其注册医师进行充分的沟通。患者应提前了解关于药物以及自身病情的所有信息,例如:同情用药物目前的研究情况、使用该等同情用药物潜在的风险和负面影响、对于自身的病情、是否有其他可替代性的治疗方法、使用同情用药物治愈或有效的概率以及使用同情用药物所需要支出的阶段性以及总体花费。

2. 执业医师

执业医师作为医疗卫生专业人士对患者情况和同情用药物两方面信息都有相对充分的了解。与患者和药企相比,执业医师的专业性使其在申请同情用药过程中起到了重要的作用。作为患者的医生,执业医师在帮助患者进行同情用药申请以及整个同情用药过程中,至少需要完成以下事项:

(1) 协助患者确认目前是否有适用于患者的临床试验或试验用药物;

(2) 确认患者目前的病情以及状态是否能够适合使用同情用药物;

(3) 与药企联系并确认其是否愿意提供同情用药物以及所需要向患者收取的费用;

(4) 与患者进行充分的沟通并协调;

(5) 在不以上市为目的的扩大使用中(多数情况),向监管部门发起同情用药的申请;

(6) 向伦理委员会递交审查申请;

(7) 取得患者充分确认并签署的知情同意书;

(8) 对同情用药物后续的给药以及治疗过程进行全过程监督和把控。

3. 药企

在单个患者的临床试验中,药企一般负责提供同情用药物以及相关的资料信息。对于中等数量或者的扩大使用以及广泛治疗使用,因为随着患者数量的增加,风险程度的提高,另外由于与药品上市息息相关,药企的责任相对有所加重。

FDA允许临床试验外、正式批准前使用试验用药物有很长的历史,并根据实践经验和社会环境需求不断完善,形成了目前的体系。中国拓展性临床试验制度的设立汲取了大量的国际经验,包括国际中对于同情用药物的要求、适用人群范围等,但是在各方权利义务方面尚存在较大的差别。目前尚不知药审中心是否会借鉴美国实践经验允许中等数量患者以及广泛治疗使用同情用药物,或者适用于突发公共卫生事件的特别要求。如果上述情况被允许,是否与单个患者的拓展性临床试验有较大的区别。

(三)Remdesivir 在美国的同情用药使用过程

根据《新英格兰医学杂志》所发布的文章内容,我们可以看到美国该名患者的病情发展时间轴如下:

1月19日,患者体温为37.2度,肺部有听诊音,胸片结果无异常。

1月21日,出现了腹泻和腹部不适。

1月24日,左肺下叶出现了肺炎的特征,同时氧饱和度下降到了90%。

1月25日,X光胸片结果显示出非典型性肺炎的特征(基于此以及其他的症状和检验结果,医生决定为其提供Remdesivir)。

1月26日,患者接受了Remdesivir的静脉输注。

1月27日,临床症状得到改善。

作为在美国同样没有注册上市且无任何针对新型冠状病毒肺炎有效数据的Remdesivir,我们可以看到:1月25日,基于X光胸片结果以及其他的症状和检验结果,医生决定为其提供Remdesivir,而第二天患者即接受了Remdesivir的静脉输注,速度之快令人感叹。

为了保护患者的个人隐私,FDA官方网站未找到Remdesivir作为同情用药适用的具体申请文件和审批文件。根据FDA对于不同种类的适用对象和条件,以及吉利德官方公示其对于扩大使用的告知[9],我们推测该例患者所采用的是针对单个患者的紧急通道,即适用于剩余存活时间不长,没有充足时间获得FDA书面批准的单个患者。

根据FDA对于COVID-19现状介绍[10]以及吉列德公司的声明[11]中可以发现仍有其他美国患者通过同情用药的方式在临床试验环境外接受了静脉注射Remdesivir。对于该等后续使用Remdesivir的患者,无法确定是否同样采用针对单个患者的紧急通道。

五、拓展性临床试验在突发公共卫生事件中的应用问题

(一)拓展性临床试验的收费

《药物临床质量管理规范》中明确规定了“研究者应与申办者商定有关临床试验的费用,并在合同中写明。研究者在临床试验过程中,不得向受试者收取试验用药所需的费用。”《医疗器械质量管理规范》中也同样规定了不能向参与临床试验的受试者收取任何费用。在实践操作中,对于一般的临床试验,药企作为申办者通常所覆盖的一般不仅仅是试验用药或试验用医疗器械所需的费用,同时还包括了伦理审查费、研究者费、受试者保险费、药品药械保管费以及取药费(对于一些需要特殊保存条件的药品,该等保管费可能是一笔较大的费用)检查检验物料费以及人工费、对受试者的补偿(交通补贴以及营养费)、住院费(当试验方案涉及高频次的随访或其他情况需要受试者进行住院观察时该等住院费通常由申办者承担)以及临床试验结束后的文件保管费等等。根据《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》的规定,在拓展性临床试验期间,原则上不允许注册申请人对临床试验用药物收费。所谓“原则上”,对应即有“例外”,目前尚未知《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》中对于“例外”的具体范围以及限定。但对于目前已生效的《药物临床质量管理规范》以及《医疗器械质量管理规范》适用于各拓展性临床试验的,可能存在以下问题:

1. 除了免费提供拓展性同情用药物以及试验用医疗器械外,对于上述提到的其他费用,是否都由受试者自行承担?如果费用支出明细繁多且数额较大,则仅以知情同意书作为患者接受同情用药的文件会过于单薄和草率?保守的做法是机构需要和受试者之间签订同情用药合同,以明确各项费用明细以及双方责任。在这种情况下,医院是否有动力接受患者以及药企对于拓展性临床试验的申请?

2. 在拓展性临床试验中,需要注意到申办者需要承担大部分责任,包括但不限于定制化的制定试验方案(药品)、建立完整的质量控制体系以及购买相应的保险。作为一般的临床试验,药企作为申办者的主要动力在于通过临床试验以得到支持注册上市或增加适应症等的相关数据。那如果按照目前的法规要求,申办者在免费提供同情用药物/药械的同时无法向患者收取任何费用,且拓展性临床试验的研究数据一般不作为注册申请的主体资料,而仅作为支持性的安全性数据包含在注册申报的资料之中,那么药企作为申办者愿意免费提供同情用药物/药械的动力会是什么呢?

3. 在此次的突发公共卫生事件中,依然以Remdesivir为例,我们注意到临床试验的申办者是医学科学院药物研究所和中日友好医院,而吉利德公司公开表示愿意协助进行在中国进行的各临床试验,并表示愿意免费提供临床试验所需药物。在拓展性临床试验中,假如有一定数量的患者需要该等Remdesivir,则需要明确的是吉利德公司并非有免费提供该等药物的义务,而申办者需要向吉利德公司购买该等药物以用于拓展性临床试验。注意到《国家医疗保障局财政部关于做好新型冠状病毒感染的肺炎疫情医疗保障的通知》[12]和《国家医疗保障局办公室 财政部办公厅 国家卫生健康委办公厅关于做好新型冠状病毒感染的肺炎疫情医疗保障工作的补充通知》[13]两个通知进行了明确说明,同时各地财政厅也做了相关说明,表示确诊患者的治疗费用由财政予以补助。注意到未有任何官方文件对于Remdesivir的这两项临床试验或其他针对新型冠状病毒肺炎药物相关的临床试验会有任何政府补助或支持,因此,由申办者承担的临床试验部分费用与患者应承担(财政予以补助)的治疗费用之间该如何进行划分,这个问题有待于进一步的明确。我们同时注意到,有一些定向支持临床试验的捐款,比如中国平安宣布联合明园慈善基金向中国医学科学院捐款1800万元,定向用于支持Remdesivir的三期临床试验以及其他抗击新冠肺炎的临床试验。这些都可能构成临床试验费用的来源。相同地,这些资金来源同样可以用于拓展性临床试验中,特别是突发公共卫生事件中所可能涉及到的大规模拓展性临床试验需要大量的资金支持,在这种情况下如果强制要求由申办者(大多数时候为药企)来承担很大程度上会抑制拓展性临床试验的开展。因此,社会支持以及财务补贴不失为解决申办者后顾之忧的一种路径。

对于单个患者的同情用药,FDA公布的的收费指南将向患者收费的范围限制在“仅可向患者收取与提供药物相关的直接费用”,行政性的间接费用被直接排除,间接费用包括制定治疗方案和知情同意书的相关费用、与伦理委员会、FDA和/或药企沟通的成本、汇报费用以及伦理委员会相关的花费。对于中等数量患者的同情用药,除了与药物相关的直接费用,由于行政费用数额较大,还可收取与同情用药直接相关的行政性费用。从美国的收费指南来看,药企可以通过同情用药的方式向合格的患者“售卖”非经批准上市的药品。这似乎为药企绕过严苛的药物审批,给了那些可能无法通过临床试验的药物向病人收费的一个窗口。除了基于上市考量发起的同情用药外,我们可以将允许药企就提供药物相关的直接费用获得补偿看作为鼓励药企接受同情用药申请的动因之一。

当然,如果允许药企就同情用药物向患者收取费用,那么除去仓储运输等直接可以较为直接量化的费用外,就药物本身如何定价的问题也值得探讨。

(二)库存和实际需求的巨大差距

突发公共卫生事件的特点之一即为受影响人群众多。因此,依然以Remdesivir为例,即使研究进程加速,且能通过一定数据证实Remdesivir治疗新型冠状病毒肺炎的有效性,且药审中心批准了Remdesivir的拓展性临床试验,Remdesivir是否能够大范围的使用很大程度上还取决于药物储备情况。通常而言,未上市销售的药物一般不会有大批量的储备,就目前仅开展的临床试验所需Remdesivir而言,根据公开信息,目前临床试验样品由中国一家合同研发生产服务企业供应,且已经在24小时连续不断生产中。

拓展性临床试验的基础是临床试验,且根据要求,必须在已经进行临床试验的临床试验机构中进行和使用,这就使拓展性临床试验的开展具有一定的地域性。同时,医院对于药物的可储备数量、医疗机构自身场地设施要求以及对研究者工作强度等都提出了较高的要求,所以在紧急的突发公共卫生事件无限扩大使用范围的可能性较小。由于潜在需要供给提供拓展性临床用药的患者过多,对于患者、药品/药械生产者、医疗机构以及研究者都有一定的风险。

(三)知情同意与伦理审查

开展拓展性临床试验最大的问题存在于患者的保护,而受试者保护主要的途径是伦理委员会的审查以及患者知情同意书的签署。一方面,接受拓展性临床试验的患者不是一般的受试者,而是患有危及生病疾病的患者,他们的精神往往处于较为消极或较为偏激的状态;另一方面,用作治疗的同情用药物还是未经上市审批的临床试验阶段药品,其治疗的效果以及安全性尚无法完全充分的辨识,结果具有很强的不确定性。在这种前提下,药企和执业医生以及临床试验机构必须在伦理上有更加充分的考量。建议从以下两方面加强:

1. 专门的“同情用药”咨询委员会。一般来说,临床试验机构会有独立的伦理委员会,负责在临床试验全程保护受试者的利益,包括任何试验方案的实施和更改。据悉,强生日前宣布,其将与纽约大学医学院医学伦理部门达成合作协议,成立一个独立咨询委员会,主要负责评估绝症患者要求使用其制药实验药物的请求,并提供独立意见,以便让这些患者尽早使用上这些尚未经过FDA批准、尚处于临床测试阶段的实验药物。独立的咨询委员会旨在以更高的标准和要求审查同情用药相关的临床试验,及时与药企进行沟通,寻求一种在保护患者利益基础上为药企提供独立的意见。

2. 强化对患者的告知和患者教育。有效地签署知情同意书是开始临床试验的必要前提之一,但是由于知情同意书一般为药企起草伦理批准的相对固定的格式,就如术前告知书一般,即使是亲自签名也不会引起患者过多的重视,会将签署知情同意书演变为“走形式”的流程。鉴于此,在签署知情同意书之前,需要为接受临床用药的患者建立更多重保障,例如要求患者与研究者在签署知情同意前有至少三次沟通,确保患者对自身情况、同情用药物情况以及拓展性临床试验的风险有具体充分的了解。另外,如有必要,患者家属也应需签署相应的知情同意书,因为患者家属也需要更加客观地看待拓展性临床试验的问题,对自己所可能承担的责任和风险有充分的认知,以避免后续纠纷的产生。如果苛求药企和临床试验机构承���过多的不适当的责任,可能会打击药企和临床试验机构开展拓展性临床试验的积极性,进一步减少患者群体获得救助的机会。

(四)其他问题

除了上述主要阐述的三个问题外,拓展性临床试验的审批时间也是需要关注和思考的问题。重症一般面临死亡的威胁很大,从出现症状到死亡很短的时间,所以遵从目前现有的制度可能无法很好的缓解突发公共卫生事件。因此我们建议是否考虑在拓展性临床试验的体制中增加对于突发性公共卫生事件的特别应对措施,包括但不限于:机构或者研究者作为申办方的情况异同、费用问题、审批问题。值得一提的是美国医生填写新版同情用药申请表(Form FDA 3926)最多只需要45分钟,缩短了程序性时间,对加快同情用药的速度起到了一定的促进作用。

对于拓展性临床试验还有一些其他问题,例如研究者发起的临床试验是否被包含在内,尚未得到明确。我们理解在未明确被排除的情况下,研究者发起的临床试验只要满足了相关法律法规对于拓展性临床试验的前述基本要求和程序性要求,即可以开展临床试验,此处不再详述。

六、结语

基于我国目前的拓展性临床试验体系,新型冠状病毒肺炎是否能够以及如何通过拓展性临床试验方式获得用药仍然存在较大的不确定性。在经历了非典、甲型流感等疫情,我国已经建立了包括突发事件卫生应急体系、传染病防控体系等制度体系。同时,药品和医疗器械的应急审批也一定程度上在努力地推进。但面对突如其来且来势凶猛的疫情,我们希望拓展性临床试验作为患者认为的“最后一根救命稻草”可以在合法合理的制度框架下具有更强的保障作用。我们期待疫情的尽早结束,也同样期待拓展性临床试验制度的进一步说明或完善。