为了弥补药物原研企业的药物研发投入,促进新药创新,并且平衡原研药企与仿制药企之间的利益,美国于1984年推出了Hatch-Waxman法案,即药物专利链接制度。药物专利链接制度有两层含义:一是仿制药的上市申请审批与相应的药物专利有效性审核的程序链接;二是美国食品药品管理局(FDA)与美国专利商标局(USPTO)的职能链接。专利链接制度可以延长药物原有的专利保护期限,并可以促进仿制药加快上市,对于原研药企和仿制药企的药物研究及上市策略的调整都有重大的影响意义。

药物专利链接制度主要包括专利保护期延长、数据保护期、橙皮书(又称《经治疗等同性评价标准的药品》)、Bolar例外、仿制药简化申请(ANDA)、30个月遏制期、首仿药的180 天市场独占期等具体制度。现分别简介如下:

一、药物专利期限延长

由于新药研发以及审批时间极其漫长,多数新药在获批上市时,所剩余的专利期限远不足以让原研药企收回新药研发的成本。因而,为了调动原研药企的研发积极性,美国专利法以及Hatch-Waxman法案中设置了专利期调整(Patent Term Adjustment,PTA)以及专利期延长(Patent Term Extension)的制度。其中,PTA为针对USPTO在专利审查过程中的延误而给予的补偿;PTE为针对临床试验和新药审批时间的补偿,PTE延长时间最多不超过5年,延长期限加上药物上市时所剩余的专利期限之和不能超过14年。

二、数据保护制度

为了进一步鼓励新药研发,Hatch-Waxman法案还规定了数据保护制度,其对申请人在申请新药上市时提交的能够证明药物安全有效的试验数据给予一定的数据保护期,其对新化学体给予5年数据保护期,对新配方、新适应症、新剂型等给予3年数据保护期;孤儿病药可以获得7年数据保护期;儿科药则可以在上述基础上额外增加6个月。在数据保护期内,FDA不再受理相同的仿制药上市申请,但仿制药申请人自行取得的试验数据除外。

三、橙皮书

根据Hatch-Waxman法案,原研药企在向FDA递交新药上市许可申请(NDA)时,需要同时提供与该药物相关的专利信息,例如,相关专利的专利号、专利到期日等。在NDA申请被FDA批准后,申请人提交的相关专利信息将会被FDA披露在橙皮书中。橙皮书中披露的专利信息将为仿制药企开发仿制药、进行ANDA、或预先判断是否侵犯专利权等提供参考。为了防止橙皮书中专利信息混乱以及滥用,FDA规定可以列入橙皮书的专利包括:活性化合物、配方、组合物、药物用途;不能列入橙皮书的专利包括:制造及工艺方法、外包装专利、代谢物、中间体等。FDA会定期修改橙皮书,其中专利权被无效或超过专利期和市场独占期的药物专利将从橙皮书的专利信息列表中删除。

四、Bolar例外

Bolar例外是指“在美国制造、使用或销售药品,需要依照联邦药品管理法的规定提交相关研发信息,仅仅为满足联邦法律对提交数据的规定而进行的相关行为,如在美国本土制造、使用、许诺销售或销售专利药品或将专利药品进口至美国本土不认为是专利侵权行为”。 Bolar例外为仿制药在新药专利期届满前尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据,缩减了仿制药进入市场所需的时间,激发了仿制药企的积极性,取消了原研药专利期的变相延长。

五、仿制药的简化申请

在Hatch-Waxman法案以前,仿制药企向FDA申请仿制药上市时,也需要对仿制药进行安全性及有效性试验;而在该法案通过后,仿制药企只需要证明仿制药与参比药物(即原研药)具有生物等效性,提交简化新药申请(ANDA),以证明仿制药与原研药具有相同的活性成分、生物等效性、生产规程、剂型等。

在递交ANDA时,仿制药企需要根据橙皮书的规定,递交以下4种声明之一:1) 橙皮书中没有相关药物的专利登记信息;2)该药物在橙皮书中的专利期限已经届满;3)该药物的专利届满日,同时声明在药物专利到期前不上市;4)相关药物的专利无效或仿制药不侵犯相关药物的专利权。

对于声明1)或2),FDA会按照正常程序批准ANDA申请。对于声明3),FDA通常会在相关专利期届满后批准该ANDA申请。

对于声明4),如果橙皮书中参比药物的专利期没有届满,但仿制药企不想等到专利到期而进行仿制药上市申请,则需要提交该项声明。根据Hatch-Waxman法案规定,启动该声明后,将会在以下时间节点发生以下事件:①20,ANDA申请人应在提出申请后20天内通知专利权人或者新药证书持有人,通知函内容主要包括向FDA提交的生物等效性报告、申报日期、陈述不侵犯专利权或专利无效的理由和法律依据。②45:专利权人或者新药证书持有人在收到通知后的45天内可向FDA联邦法院提出专利侵权的诉讼,要求裁定相关专利有效,或者仿制药企侵权。若45天内,专利权人或者新药证书持有人未向法院提起诉讼,FDA 将不中止对ANDA申请的审查,继续批准符合条件的仿制药的上市,其后发生的专利侵权纠纷,FDA 将不承担责任。③30个月(即遏制期):专利侵权诉讼启动后,FDA将给予30个月时间让双方解决诉讼纠纷,同时,ANDA申请将自动推延30个月。若在30个月之内专利期届满或法院判定专利无效或仿制药不侵权,且ANDA符合审批要求则会被FDA批准生效。若该诉讼在30个月内仍未解决,则FDA会对符合要求的ANDA颁发临时性批件;其后,若ANDA申请人胜诉,则FDA将颁发正式批件;若ANDA申请人败诉,则该临时批件撤销,且ANDA申请人还需承担相应的赔偿责任。为了避免遏制期被滥用,Hatch-Waxman法案规定ANDA仅有一次30个月遏制期。

为了鼓励仿制药企积极挑战原研药专利, Hatch-Waxman法案规定:首家在ANDA中提出第4)种声明且专利药挑战成功的仿制药企,将享有180天的市场独占期(即首仿药的180 天市场独占期);FDA在该期限内不会批准其他的ANDA申请;在该独占期内,首仿药企可以凭借低廉价格快速抢占原研药市场份额,其极大的激励了仿制药企。但是当出现以下情况时,首仿药企将丧失180天市场独占期:通过ANDA审查后75日后或提出ANDA申请30个月内产品未上市的;撤销ANDA申请的;在对ANDA审查时相关专利保护期届满的。

由上述简介可知,专利保护期延长、数据保护期、30个月遏制期等制度保证了原研药企的利益,提高了原研药企的研发回报;橙皮书、Bolar例外、仿制药简化申请、180 天市场独占期等制度保障了仿制药企的利益,缩短了仿制药上市的时间、降低了仿制药的成本。综上,Hatch-Waxman法案开创性地设计了一套完整的药物专利链接制度,为原研药企业提供了更多种类的独占期形式以弥补其损失的专利独占期,并加快了仿制药进入市场的速度,最终促进新药和仿制药共存发展。此后,其他国家,如加拿大、韩国、日本等,所实施的专利链接制度均受到了Hatch-Waxman法案的影响。

目前,在我国,2007年最高人民法院在三共株式会社和上海三共制药有限公司诉北京万生药业有限责任公司专利侵权案中肯定了Bolar例外,并在2008年正式编入专利法(第六十九条第5款)。2017年5月,国家食品药品监督管理局发布了《关于征求<关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)>》的公告,其明确了要建立药品专利链接制度;随后2017年10月,中共中央办公厅、国务院办公厅以及国家食品药品监督管理局相继出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》以及《药品注册管理办法(修订稿)》,这两份文件中进一步提出要建立中国药品专利的链接制度,包括实施药品专利期补偿、试验数据保护等。由于美国药品专利链接制度的成熟性、完整性,中国专利链接制度建立无疑将会受到美国Hatch-Waxman法案的影响,并结合中国药物研发现状做出相应调整。相信相应政策和具体细则会在不久的将来出台。