201666日,在国家食品药品监督管理总局(“食药监总局”)发布《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》7个月之后,国务院办公厅正式公布了多方瞩目的《药品上市许可持有人制度试点方案》(国办发[2016]41号)(“试点方案”)。

根据试点方案,北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等十个省、直辖市将开展药品上市许可持有人制度试点,允许药品研发机构和科研人员申请取得药品上市许可及药品批准文号。试点方案将实施至2018114日。其进一步推动了我国药品注册制度的深化改革,有助于药品研发与创新,并促进药品研发、生产的专业化分工。

药品上市许可持有人制度的亮点

长期以来,我国一直实行药品生产许可与药品批准文号绑定的注册制度。药品研发机构虽然可以申请并获得新药证书,但是如果想涉足该药品的生产,必须投入大量资金自建厂房、生产线,取得药品生产许可、GMP认证后,再申请药品批准文号。很多药品研发机构由于资金实力不够雄厚,通常选择以技术转让的形式将其研发成果转让给药品生产企业。

对于药品研发机构而言,自建厂房成本高昂,并且其自身可能并不擅长药品生产经营,而药品技术转让可能存在研发投入回报低的问题,两种路径均非最优选择。对于药品生产企业而言,由于现行法律并未规定研发者的责任,即使药品出现设计缺陷或不良反应等可能与研发过程密切相关的问题,承担责任的主体却很有可能是药品生产企业。

药品上市许可持有人制度的最大特点是上市许可与生产许可分离,且要求上市许可持有人承担包括研发注册、生产、流通、监测与评价等环节在内的药品整个生命周期内的与药品质量安全相关的法律责任。该制度的实行,将改变收益分配及风险责任分担的格局。

根据试点方案,试点行政区域内符合条件的药品研发机构和科研人员均可以作为药品注册申请人(“申请人”)提交药物临床试验申请、药品上市申请,并在取得药品上市许可及药品批准文号的情况下,可成为药品上市许可持有人(“持有人”)。持有人根据自身情况,委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业(“受托生产企业”)生产批准上市的药品或自行生产(如持有人具有相应生产资质)。与201511月的试点方案征求意见稿相比,试点方案更好地呼应了药品注册相关的其他改革措施,扩大了试点药品范围,包含化学药品、中药及生物制品。此外,试点方案放宽了征求意见稿中对于变更申请的要求,允许申请人或持有人在药品注册申请审评审批期间或药品上市申请获得批准后,通过提交补充申请的方式,变更申请人、持有人或者受托生产企业。

上述规定给予了持有人更高自由度,亦赋予了市场更大作用。药品上市许可持有人制度有利于提高药品研发动力、促进行业整合,有利于厘清药品全周期各环节中各主体的相应责任,并推动形成更加有效的监管机制。

实践中可能会遇到的问题

试点方案出台后,业界及媒体反响热烈,普遍认为药品上市许可持有人制度将给药品研发机构和科研人员带来重大利好。然而,由于药品研发周期长的特点所限,从试点方案开始实施到第一例上市许可颁发之间,将存在一定间隔。试点方案落地实践的过程中,可能会遇到各种问题。如何将在欧美、日本等地实行多年的药品上市许可持有人制度结合中国国情,使之成为真正能够鼓励药品创新、优化资源配置、提升监管效能的机制,尚需规则制定、监管执法、协议架构设计及实行等多个层面的不断探索。

1. 规则制定

试点方案提供了药品上市许可持有人制度的总体思路。有评论认为,试点方案简化了2015年11月试点方案征求意见稿中持有人条件及申报资料要求,显示了监管部门实行宽进严出,强调过程监管。然而我认为,试点方案发布单位的层级决定了其为提纲挈领的框架性文件,并不会涉及过多技术细节。具体的文件、资质要求等实践层面的问题,将交由食药监总局及试点各省、直辖市的药监管理部门出台相应实施细则及操作指南。

药品研发、生产、上市的各个环节都涉及到大量的人力、物力和财力。而在药品全周期监管中承担着与药品安全质量相关的法律责任的申请人及持有人应具有相应的实力保证。试点方案仅规定申请人、持有人应提交责任承诺书,承诺向省级药监管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同,对于申请人及持有人自身的能力、资金存量、担保人的资质、担保范围及额度、承保人的资质、承保范围及额度均未作出明确规定。此外,申请流程、所需时间、是否允许持有人委托多家受托生产企业等重要信息亦未包含在试点方案中。业界应密切关注药监部门在后续政策法规文件中对于上述各项的阐述与说明。

2. 监管执法

试点方案实施期间内,药品监管部门可能面临如何把握执法尺度的挑战。例如,尽管试点方案明确表示科研人员可以作为申请人或者持有人,其实际可行性尚存在疑问。申请人或者持有人法律责任重大,长期以来我国只有药品生产企业能够作为药品批准文号申请的适格主体,且有报道显示,即使在欧美,药品上市许可批准中,95%左右的申请人或持有人为药品生产企业。对于提出申请的科研人员个人,药监部门应会审慎考虑其资质与责任承担能力,进而做出决定。

另外,由于可能存在上市许可持有人与受托生产企业分别属于不同试点行政区域的情形,如何建立协调联动机制,如何实行日常监督检查,落实药品质量安全保证,需要食药监总局及试点行政区域内省级药监部门的缜密思考与协同行动。

3. 协议架构设计及实行

试点方案不仅要求申请人及持有人提交担保协议或保险合同,还明确指出,持有人应当与受托生产企业签订书面合同以及质量协议,约定双方的权利、义务与责任。受托生产企业除履行相关法定义务外,还应履行与持有人依法约定的义务。由此可见,药品上市许可持有人制度的真正落地有赖于一系列协议的合理安排及实施。

申请人及持有人需慎重考虑临床试验、生产、经营中可能涉及的各类风险,以及如何与受托生产企业合作,建立相对完善的风险预防控制体系及药品安全质量体系,从而保证药品的安全性与有效性。例如,上市后药品不良反应的监测以及不良反应发生后,由谁主导召回,如何执行,需要切实可行的方案。

由于协议架构设计的成败可能决定了药品注册、生产、经营活动是否顺利,业界需要食药监总局进行进一步指导,并在法律法规允许的范围内,对于各方的权利、义务、责任进行合理的内部安排。建议利益相关方提高法律意识,并在必要时寻求专业人士的协助。

仅有起草完善的协议并不代表其能够得到顺利履行。在试点方案开始实行的最初阶段,可以预见各利益相关方需要适应与磨合。例如,保险公司可能暂时不接受科研人员个人作为临床试验保险的投保方和被保险人。此外,持有人与受托生产企业之间的双向选择也将受到关注。药品上市许可持有人制度实施后如何寻找合适的受托生产企业,将是持有人面临的主要问题之一。是否存在实力强的药品生产企业更倾向于自行研发进而通过申请成为药品上市许可持有人,而非接受委托生产其他持有人的药品,而愿意接受委托的药品生产企业可能各方面未必达到持有人的期望值,目前情况尚不明朗,需要市场与时间的检验。

结语

毋庸置疑,药品上市许可持有人制度是我国药品监督管理体系改革的重大进步,但也注定将面临重重挑战。监管部门及企业将共同在探索中不断前行,以期不断优化我国药品行业的资源配置,并推动药品产业的发展创新。

离试点方案结束的201811月仅余不足两年半的时间,我们理解,食药监总局将会在未来进一步在具体操作层面细化明确相关规定,对于实施细则及实施后的效果与反馈,我们将拭目以待。

编者注:本文同步发表于金杜���国法律博客(Chinalawinsight.com)